2016 Fiscal Year Annual Research Report
計画的細胞死に共役した細胞内小胞輸送の改変と細胞外シグナルの生成
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
15H01382
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10233925)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アポトーシス / ネクロプトーシス / 細胞内小胞輸送 / IKKb / Rab11B |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IBキナーゼ(IKK)は細胞の生と死を制御するキナーゼであり、腫瘍壊死因子(TNF)によりIKKを介してNF-Bが活性化されるときには細胞死は誘導されないが、IKKの活性化が抑制されるとカスパーゼを介したアポトーシスや、RIPK1、RIPK3、MLKLを介したネクロプトーシスが誘導される。我々はIKKの活性制御と細胞死との連関について、細胞内小胞輸送系による制御機構と、肝臓の炎症と発がんについての連関の解析を行った。まずカスパーゼによりRab11BのC末領域が切断されて膜から解離して分解されることや、ネクロプトーシスの誘導に伴いRIPK1やRIPK3から構成される複合体にRab11Bが会合することを見いだした。またGFPで標識したRIPK3タンパク質を用いた蛍光顕微鏡下での実時間解析により、ネクロプトーシスによりRIPK3は細胞膜の崩壊前と崩壊後に二つの過程でRIPK3は細胞外に放出されることを見いだした。常時活性型Rab11Bと不活性型Rab11Bの導入細胞において細胞死にともなうRab11Bの動態を解析したところ、この二つのタイプのRab11Bが細胞死応答で異なる制御を受容することも見いだした。Rab11Bのカスパーゼによる切断部位に変異を導入したノックインマウスと、Rab11B遺伝子にLoxＰ配列を導入したマウスを作成したが、このマウスのバッククロスが終了して、生体内におけるRab11Bの炎症と細胞死における役割の解析に取りかかっている。また、肝細胞において恒常的に細胞死が誘導され、慢性炎症による肝硬変様の病態をしめるIKK遺伝子改変マウスの作成に成功した。今後はこのマウスとRab11B遺伝子の改変マウスを交配し、炎症と発がんにおけるIKKと細胞内小胞輸送系との連関の解析を行う予定である。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination.2017
Author(s)
Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 484
Pages: 522-528
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice.2016
Author(s)
Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 20157
DOI
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[Journal Article] HECT‐Type Ubiquitin E3 Ligase ITCH Interacts With Thioredoxin‐Interacting Protein and Ameliorates Reactive Oxygen Species-Induced Cardiotoxicity2016
Author(s)
Otaki Y, Takahashi H, Watanabe T, Funayama A, Netsu S, Honda Y, Narumi T, Kadowaki S, Hasegawa H, Honda S, Arimoto T, Shishido T, Miyamoto T, Kamata H, Nakajima O, Kubota I.
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Journal Title
Journal of American Heart Association.
Volume: 5
Pages: e002485
DOI
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