造血幹細胞の機能維持を司るリボソーム生合成経路の検証

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01513
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: リボソーム生合成 / 造血幹細胞 / 老化

Outline of Annual Research Achievements

近年、造血幹細胞領域を中心に、加齢によるリボソームの変化が注目されつつある。リボソームの機能は過剰にすぎても抑制されてもHSCの可塑性維持に不都合が生じることがわかってきた。リボソームを構成する因子は約80種類のリボソームタンパク質と4種類のリボソームRNA(rRNA)であるが、この生合成には多くの因子が必要で、とりわけpre-rRNAのプロセシングは、数百に及ぶトランス因子の作用で段階的に秩序だって行われる。また、リボソームDNA(rDNA)領域は、合計数百のrDNA遺伝子により構成され、数多くの複製開始点を有することが知られる。最近、この領域のDNA複製障害の蓄積が老化造血細胞の特徴のひとつであることが提唱されており、リボソーム生合成のコントロールを起点とした細胞制御システムが加齢現象に深く関わることが注目されつつある。
こうしたことを背景とし、本研究では造血細胞の加齢変化をリボソーム変化として捉えることに注力してきた。まず、老化HSCでは、リボソーム合成関連因子が広汎に発現低下することを見出した。また、これに伴ってDNA複製システムの機能抑制が起こることも確認された。この実験では、造血細胞においてpre-rRNAプロセシングに関与するDDX41のドミナント・ネガティブ変異体を発現させた。これによって、pre-rRNAのプロセシングが障害され、成熟rRNAの合成が抑制されたが、この際、DNA複製に関わる多くの因子の遺伝子発現低下が認められ、これは老化HSCの遺伝子発現変化と酷似していた。こうした結果は、我々の当初の予想どおり、リボソーム生合成経路の機能抑制が加齢変化に直接関与することを示唆しており、また、リボソーム生合成障害がDNA複製ストレスを惹起することを想起させた。両者を結びつけるシグナル伝達経路を特定することが今後の研究課題といえる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A case of pulmonary thromboembolism due to coagulation factor V Leiden in Japan ~Usefulness of next generation sequencing~. (2017)
  • Author(s): Sueta D, Ito M, Uchiba M, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kojima S, Kaikita K, Shinriki S, Hokimoto S, Matsui H, Tsujita K.
  • Journal Title: Thromb. J Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1186/s12959-017-0132-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia. (2017)
  • Author(s): Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1172/JCI91406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. (2017)
  • Author(s): Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • Journal Title: Leukemia Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • Author(s): Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • Journal Title: Leukemia Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Propagation of tri-methylated H3K27 regulated by EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • Author(s): Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • Journal Title: PNAS Volume: 113(37) Pages: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D. (2016)
  • Author(s): Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • Journal Title: Amyloid Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1202228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new variant of acute promyelocytic leukemia with IRF2BP2-RARA fusion. (2016)
  • Author(s): Shimomura Y, Mitsui H, Yamashita Y, Kamae T, Kanai A, Matsui H, Ishibashi T, Tanimura A, Shibayama H, Oritani K, Kuyama J, Kanakura Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107(8) Pages: 1165-1168
  • DOI: 10.1111/cas.12970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological implication of somatic DDX41 p.R525H mutation in acute myeloid leukemia. (2016)
  • Author(s): Kadono M, Kanai A, Nagamachi A, Shinriki S, Kawata J, Iwato K, Kyo T, Oshima K, Yokoyama A, Kawamura T, Nagase R, Inoue D, Kitamura T, Inaba T, Ichinohe T, Matsui H.
  • Journal Title: Exp. Hematol. Volume: 44(8) Pages: 745-754
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.04.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • Author(s): Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • Journal Title: Blood Volume: 128(5) Pages: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト遺伝子検査の現状と展望 (2016)
  • Author(s): 松井啓隆
  • Organizer: 日本臨床化学会 第56回年次学術集会 (教育講演)
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-03
  • Invited
• [Presentation] 血中miRNA解析の標準化に関する基礎的検討 血漿と血清miRNA値の比較 (2016)
  • Author(s): 塩津 弘倫, 岡田 和大, 白濱 早紀, 黒木 千恵理, 上田 沙央理, 池田 勝義, 松井 啓隆, 栢森 裕三, 梅村 創
  • Organizer: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [Presentation] CYLDは頭頸部扁平上皮癌におけるEGFR標的治療の感受性制御因子である (2016)
  • Author(s): 神力 悟, 城野 博丈, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
  • Organizer: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [Presentation] Impaired hematopoietic cell growth caused by the expression of p.R525H DDX41 mutation. (2016)
  • Author(s): Matsui H, Kanodo M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • Organizer: 第45回ISEH(国際実験血液学会)年次総会.
  • Place of Presentation: 米国 サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Somatic DDX41 p.R525H mutation causes growth defect in hematopoietic cells. (2016)
  • Author(s): Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T
  • Organizer: 第21回欧州血液学会年次総会
  • Place of Presentation: デンマーク コペンハーゲン
  • Year and Date: 2016-06-11 – 2016-06-11
  • Int'l Joint Research
• [Book] 造血器腫瘍アトラス 改訂第5版 (2016)
  • Author(s): 松井啓隆, 稲葉俊哉
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本医事新報社