筋衛星細胞の質と量を制御する機構の解明とその制御

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01521
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90398628)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 骨格筋 / 幹細胞 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

骨格筋の幹細胞である筋衛星細胞は、通常は静止期にあるが筋傷害に反応し活性化・増殖・分化し、筋芽細胞を経て融合し成熟骨格筋細胞となり、筋肉としての機能維持を担っている。我々は、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体が発生途中および再生途中の筋芽細胞に特異的に発現し、G-CSFが筋肉細胞の増殖を介して筋傷害後の再生を促すことを見いだした。さらに詳細に観察を進めると、G-CSF受容体は活性化した筋衛星細胞に不均等に分布し、筋衛星細胞の分裂・維持・分化に関与していることが判明した。G-CSFは静止期及び活性化した筋衛星細胞を増やす作用があり、G-CSFは筋衛星細胞の不均等分裂に関わり、筋衛星細胞の長期に渡る維持作用を有することが示唆された。筋ジストロフィーは慢性的な筋肉細胞の壊死・変性を来し運動機能低下を認める遺伝性疾患である。病初期においては活発に筋再生が認められ機能維持しているが、徐々に筋再生は低下し筋力低下が顕著になっていく。若年時には活発に再生していた筋衛星細胞が早期に老化し、数と機能低下に陥ってしまうことが原因とされている。筋ジストロフィーモデルマウスにおいても筋衛星細胞は早期に老化し数と機能が低下する。G-CSF受容体欠損筋ジストロフィーモデルマウスでは早期に致死的であり、重症筋ジストロフィーモデルマウスにおいてはG-CSFを定期的に投与することで寿命の著名な延長効果が確認された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

種々の骨格筋傷害モデルに対してG-CSFを投与することにより骨格筋再生効果を確認し、さらにG-CSFの至適投与量・投与期間を決定した。

Strategy for Future Research Activity

種々の骨格筋傷害モデルに対してG-CSFを投与することにより骨格筋再生効果を確認しており、同モデルを用いてG-CSFの詳細な分子機序の同定をする。特に幹細胞老化という観点における筋肉幹細胞の制御を目的とした、骨格筋幹細胞老化分子機構を解明する。

Research Products

• [Journal Article] Glutamine Oxidation Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells. (2016)
  • Author(s): Tohyama S, Fujita J, Hishiki T, Matsuura T, Hattori F, Ohno R, Kanazawa H, Seki T, Nakajima K, Kishino Y, Okada M, Hirano A, Kuroda T, Yasuda S, Sato Y, Yuasa S, Sano M, Suematsu M, Fukuda K.
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 23 Pages: 663-74
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2016.03.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Wire-Assisted Technique for Closing Large Atrial Septal Defects: New Concepts of Closure Mechanism. (2016)
  • Author(s): Kanazawa H, Kawamura A, Kimura M, Akita K, Yashima F, Arai T, Kawakami T, Hayashida K, Tsuruta H, Yuasa S, Itabashi Y, Murata M, Maekawa Y, Fukuda K.
  • Journal Title: JACC Cardiovasc Interv Volume: 9 Pages: e59-61.
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2015.12.016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In-Stent Dissection Causes No Flow During Percutaneous Coronary Intervention. (2016)
  • Author(s): Yashima F, Yuasa S, Maekawa Y, Kimura M, Akita K, Yanagisawa R, Tanaka M, Hayashida K, Kawakami T, Kanazawa H, Fujita J, Fukuda K.
  • Journal Title: JACC Cardiovasc Interv. Volume: 9 Pages: 9
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2015.09.025.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] "Moving left ventricular obstruction" due to stress cardiomyopathy in a patient with hypertrophic obstructive cardiomyopathy treated with percutaneous transluminal septal myocardial ablation. (2016)
  • Author(s): Akita K, Maekawa Y, Tsuruta H, Okuda S, Yanagisawa R, Kageyama T, Kawakami T, Kanazawa H, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Jinzaki M, Fukuda K.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 202 Pages: 194-5.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.08.145.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cell Models: Characterization of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes. (2016)
  • Author(s): Egashira T, Yuasa S, Tohyama S, Kuroda Y, Suzuki T, Seki T, Fukuda K.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1353 Pages: 343-53.
  • DOI: 10.1007/7651_2014_165.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of Induced Pluripotent Stem Cells from Human Peripheral T Cells Using Sendai Virus in Feeder-free Conditions. (2015)
  • Author(s): Kishino Y, Seki T, Yuasa S, Fujita J, Fukuda K.
  • Journal Title: J Vis Exp Volume: 105 Pages: 105
  • DOI: 10.3791/53225.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] "Protruding Myocardium" as a Target for Percutaneous Transluminal Septal Myocardial Ablation in a Case of Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy. (2015)
  • Author(s): Maekawa Y, Akita K, Tsuruta H, Yashima F, Kimura M, Yamada Y, Kawakami T, Kanazawa H, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Jinzaki M, Fukuda K.
  • Journal Title: JACC Cardiovasc Interv. Volume: 8 Pages: e201-2.
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2015.05.029.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiovascular Disease Modeling Using Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells. (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Yuasa S, Node K, Fukuda K.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 16 Pages: 18894-922.
  • DOI: 10.3390/ijms160818894.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of cardiomyocyte movement in the developing murine heart. (2015)
  • Author(s): Hashimoto H, Yuasa S, Tabata H, Tohyama S, Seki T, Egashira T, Hayashiji N, Hattori F, Kusumoto D, Kunitomi A, Takei M, Kashimura S, Yozu G, Shimojima M, Motoda C, Muraoka N, Nakajima K, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Fukuda K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 464 Pages: 1000-7.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.036.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Role of Circadian Rhythms in Fatal Arrhythmias and the Potential Impact of Intervention for Sleep-Disordered Breathing. (2015)
  • Author(s): Aizawa Y, Kohno T, Yuasa S, Fukuda K.
  • Journal Title: Curr Pharm Des. Volume: 21 Pages: 3512-22.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] G-CSF supports long-term muscle regeneration in mouse models of muscular dystrophy. (2015)
  • Author(s): Hayashiji N, Yuasa S, Miyagoe-Suzuki Y, Hara M, Ito N, Hashimoto H, Kusumoto D, Seki T, Tohyama S, Kodaira M, Kunitomi A, Kashimura S, Takei M, Saito Y, Okata S, Egashira T, Endo J, Sasaoka T, Takeda S, Fukuda K.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 6 Pages: 6745
  • DOI: 10.1038/ncomms7745.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lesion morphological classification by OCT to predict therapeutic efficacy after balloon pulmonary angioplasty in CTEPH. (2015)
  • Author(s): Inohara T, Kawakami T, Kataoka M, Yamamoto M, Kimura M, Kanazawa H, Yuasa S, Hayashida K, Maekawa Y, Fukuda K.
  • Journal Title: Lesion morphological classification by OCT to predict therapeutic efficacy after balloon pulmonary angioplasty in CTEPH. Volume: 197 Pages: 2015
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.06.036.
  • Peer Reviewed