iPS細胞を用いたタウによる神経変性機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 15H01565
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60508042)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: LRRK2 / パーキンソン病 / iPS細胞 / タウ

Outline of Annual Research Achievements

優性遺伝性パーキンソン病（PD）の原因分子であるLRRK2に変異をもつPD患者は、孤発性PDと類似した臨床症状を示すことに加え、認知症の併発が一部で報告されている。本研究では、LRRK2遺伝子に変異を有する優性遺伝性PD家系内のPD患者から樹立したiPS細胞を用いて、リン酸化タウについて解析を行った。その結果、PD患者のiPS細胞由来神経細胞群では、健常者のiPS細胞由来神経細胞群に比べ、リン酸化タウが増加していた。さらに、タウのリン酸化亢進は、細胞内のAKT/GSK-3βシグナル伝達経路の異常に起因していることが明らかになった。また、iPS細胞を樹立したうちの１名の患者の死後脳を調べたところ、GSK-3β活性化によるリン酸化タウの増加、そしてそれが脳内に沈着して引き起こされる神経原線維変化を確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、研究計画Ⅰ）パーキンソン病患者由来iPS細胞を用いたリン酸化Tauに関する解析を進め、得られた研究成果を学術雑誌に発表した為。

Strategy for Future Research Activity

今後、短期培養と長期培養のiPSC由来神経細胞における解析を進める必要がある。また、そのためのツールとしてゲノム編集技術で遺伝子修復したiPS細胞を樹立する必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses (2016)
  • Author(s): Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 292 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • Author(s): Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 24 (17) Pages: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2016)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第15回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市（大阪国際会議場）
  • Year and Date: 2016-03-17 – 2016-03-19
• [Presentation] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • Author(s): Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • Organizer: XXI WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • Place of Presentation: Italy (Milan), Milano Congressi
  • Year and Date: 2015-12-07 – 2015-12-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノム編集した患者由来疾患iPS細胞の全ゲノム解析によって明らかになったこと (2015)
  • Author(s): 曽根岳史、朴聖俊、田中泰圭、太田 悦朗、日暮 憲道、中井 謙太、廣瀬 伸一、岡野 栄之
  • Organizer: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] TALEN-mediated genome editing of patient-derived iPSCs for disease model studies (2015)
  • Author(s): Sone T, Tanaka Y, Ohta E, Hosoya M, Ichiyanagi N, Akiyama T, Higurashi N、Hirose S, Okano H
  • Organizer: The Conference on Transposition and Genome Engineering
  • Place of Presentation: Japan (Nara), Nara Kasugano International Forum IRAKA
  • Year and Date: 2015-11-17 – 2015-11-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] I2020T LRRK2変異をもつ遺伝性パーキンソン病患者のiPS細胞由来神経細胞はTauのリン酸化亢進を示す (2015)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] I2020T LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2015)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市（朱鷺メッセ）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Book] 月刊 細胞The CELL特集 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明の最前線 (2016)
  • Author(s): 太田悦朗、岡野栄之
  • Total Pages: 52 (担当箇所pp.5-8)
  • Publisher: ニューサイエンス社
• [Book] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • Author(s): 太田悦朗
  • Total Pages: 252 (担当箇所pp.15-34)
  • Publisher: 株式会社クバプロ
• [Remarks] 慶大など、遺伝性パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr000000xkaj.html
• [Remarks] パーキンソン病患者のｉＰＳ細胞から神経細胞を作り、患者脳内の病態を再現
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020150618eaaz.html
• [Remarks] 慶大など、パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立 - 脳内の病態を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2015/06/17/298