2015 Fiscal Year Annual Research Report
超早産が発達障害のリスクを高める機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Constructive Developmental Science; Revealing the Principles of Development from Fetal Period and Systematic Understanding of Developmental Disorders |
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| Project/Area Number |
15H01586
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90280734)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳虚血 / 神経細胞移動障害 / 大脳皮質 / 認知機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国の低出生体重児は生存率が向上したことを背景に増加傾向にあるが、超早産児の虚血性脳障害による後遺症の頻度は減少しておらず、高い確率で発達障害が生じるため大きな課題となっている。超早産児では出生前後（すなわち本来は胎児期）の脳虚血がほぼ必発であり、虚血による影響が発達障害の一因になる可能性が考えられるため、まずはマウスで胎生期に一過的に虚血にし、その後発生発達を継続させるモデルを作成した。すなわち、胎生14日から18日のマウスを麻酔下に開腹し、子宮動脈を結紮後再灌流して、胎児の一時的な循環障害による脳虚血を効率良く誘導できる至適条件を決定した。このマウス胎生期脳虚血モデルにおいて、移動神経細胞を子宮内胎仔脳電気穿孔法によるGFP遺伝子導入及びブロモデオキシウリジンでラベルした上で、様々な日数経過後に脳の組織学的解析を行った。その結果、神経細胞移動に異常が生じ、一部は白質内で止まってしまう他、移動終了後の皮質内への神経細胞の配置や樹状突起の発達・向き、軸索投射様式などにも異常が見られることがわかった。さらに倫理委員会の承認を得て正常ヒト胎児の様々なステージの死後脳切片の解析も行い、神経細胞の産生や移動がいつまで認められるかを調べた。その結果、超早産児が生まれる時期にはまだ神経細胞移動は続いている可能性が高いことが確認された。実際に、ヒト超早産児の死後脳切片においても、マウスと同様に神経細胞の移動障害等が認められることがわかった。また、胎生期に一時的に虚血にしたマウスについて生後6週齢以降に新奇物体認識試験、Y-迷路試験などの行動実験を行った結果、ヒト超早産児と同様に認知機能異常が高頻度に生じることを見出した。そこでさらにマウスで虚血とは別の方法で人為的に異所性の神経細胞（ヘテロトピア）を白質内に生じさせ、行動解析を行ったところ、同様に認知機能障害を生じることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
27年度に当初予定していた計画は年度内にすべて終了し、さらに細胞移動に異常が生じて白質内で止まってしまった神経細胞群（ヘテロトピア）が脳機能に与える影響を調べた研究が論文になったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
新奇物体認識試験、Y-迷路試験などの行動実験で異常がみられたことから前頭前野に特に注目し、胎生期の一過性脳虚血によって前頭前野で細胞移動に異常が生じた神経細胞の活動を薬理遺伝学的手法で人為的に活性化させて、行動異常がレスキューできるか検討する。また、これまでの実験で虚血操作中の温度が関係する可能性も示唆されたので、虚血後の一時的低体温処置によって発症が予防できるかも調べたいと考えている。さらに、胎生期に一過的に虚血にしたマウスについて、脳のRNAを抽出してマイクロアレイを用いた遺伝子発現解析を行い、脳虚血群で大きく変化する分子を同定する。また、ゲノムメチル化が変化している遺伝子を検索し、一過的脳虚血によって影響を受けるシグナルカスケードを見いだすことを目指す。
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[Journal Article] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits.2015
Author(s)
Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
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Journal Title
J. Neurosci.
Volume: 35
Pages: 12432-12445
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits2015
Author(s)
Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima.
Organizer
Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
Place of Presentation
McCormick Place(USA ,Chicago)
Year and Date
2015-10-17 – 2015-10-21
Int'l Joint Research
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[Presentation] Application of the in utero electroporation technique to the study of the pathological mechanism of focal heterotopias in the brain2015
Author(s)
Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
Organizer
Cell Symposia: Engineering the Brain - Technologies for Neurobiological Applications
Place of Presentation
Drake Hotel(USA ,Chicago)
Year and Date
2015-10-15 – 2015-10-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analyses of the pathological roles of the altered brain cytoarchitectures with ectopic neurons2015
Author(s)
Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
Organizer
第58回日本神経化学会大会
Place of Presentation
大宮ソニックシティ(埼玉県大宮市)
Year and Date
2015-09-11 – 2015-09-13
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