2022 Fiscal Year Annual Research Report
Digital Reaction Design and Selectivity Control Based on Machine Learning of Frontier Orbitals and Transition States
Publicly Offered Research
| Project Area | Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS) |
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| Project/Area Number |
22H05337
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
原田 慎吾 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (50722691)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2024-03-31
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| Keywords | 機械学習 / カルベン / AI / 回帰モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環境配慮やサステナビリティに対する取り組みが社会的に高い関心を集めている中、有機化学反応も脱金属化の風潮が高まっている。カルベン化学も同様であり、金属フリーなカルベン発生法が注目を集めている。中でもトリスペンタフルオロフェニルボランを用いたカルベン反応はユニークな反応性を示すことから、近年研究が行われている。しかし基質適用性に課題を残し、またホウ素触媒の特性の解明は未だ不十分である。以上の背景を鑑み、我々は研究に着手した。検討の結果、芳香環を有するジアゾアミド化合物にホウ素触媒を作用させることで、カルベン種が発生したと考えられる生成物が得られた。密度汎関数法に基づく理論計算を用いて反応機構を解析したところ、過去に報告例の無いホウ素―カルベン複合体を経由することが示唆された。また、ナフトール類の脱芳香族化反応に反応条件の最適化を検討したが、高い収率は観測されなかった。そこで、機械学習を用いたベイズ最適化（Bayesian Optimization）を検討した。ベイズ最適化とは、目的関数を最小化または最大化するために使用される確率的最適化アルゴリズムの一種であり、上記の検討においては化学収率を従属変数（目的関数）とした。ベイズ最適化では、既知の関数値を使用して、未知の関数の事後分布を推定するベイズの定理を使用して、次に評価する値を選択する。実際に実験的検証を行うと収率が約80%まで向上した。当該最適化手法を有機合成に応用した例は、フロー反応化学、電気反応化学を除けば極めて限定的であったため、本手法の合成化学分野における有用性、適用性を示すことができた。また別の研究プロジェクトとして、機械学習に基づく反応デザインや基質設計を行った。論文化には至っていないものの、1000個以上の回帰モデルを検討することで、決定係数0.8以上を示す回帰モデルの作成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者はベイズ最適化に基づく脱芳香族化反応を開発した。また論文化まで行い、プレスリリースされるなど一定の反響があった。さらに遷移状態やフロンティア軌道の構造情報を独立変数、活性化エネルギーや軌道エネルギーを従属変数とする回帰モデルを作成し現在は改善中である。以上を踏まえ、本研究はおおむね順調に進展していると言うことができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究においては、前年度のコンセプトを発展・拡張させ、機械学習に立脚した最適な反応溶媒の予測法を開発する。また申請者の研究グループはジアゾ化合物を用いない金属カルベン発生法によるベンゼノイドの化学選択的な脱芳香族化反応を報告した。本手法で得られるCHTはノルカラジエン類（NCD）と平衡で存在することが知られている。共役オレフィン部位とのペリ環状反応を想定した場合、多数の異性体が発生し得る。このようなマルチ選択性の制御は、現代有機化学においても極めて挑戦的な課題である。化学反応はおもにHOMO、LUMOによって支配される、というフロンティア軌道理論が提唱されている。これらの研究背景を鑑み申請者は、化学的反応性を大きく決定づける軌道間相互作用の機械学習を行う。本年度の研究において申請者は、HOMO-LUMO gap（エネルギー差の原理）に加えフロンティア軌道を可視化し、実質的な反応性の評価を検討する。自律的に駆動するコードを使用することで、多様な化合物を解析する。サンプル数が少ないものの、現在の独自DBを用いて、様々な回帰手法でモデル作成を行ったところ、ニューラルネットワークによる回帰分析が最良の決定係数を示した。さらにサンプル数を増やしさらに予測精度を向上させる。将来的にはより一般性のある学習モデル、データベースの作成を基盤に、新奇反応・選択性コントロールを検討する。実験的検証として、実際に反応が進行するか、どの程度の効率・収率・選択性が観測されるかを評価する。最終的な目標は実験データとデジタルデータを機械学習に用いた新規反応の創出の実現である。
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