2014 Fiscal Year Annual Research Report
神経変性を伴うリソソーム蓄積症におけるシナプス病態の解明と治療への応用
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110722
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
伊藤 孝司 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00184656)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | リソソーム蓄積症 / 患者iPS細胞 / GM2-ガングリオシドーシス / 脳内酵素補充療法 / 蛍光イメージング / イメージングMS / ガラクトシアリドーシス / トランスクリプトーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ヒトβ-Hexosaminidase（Hex）のαとβ鎖遺伝子変異が原因で、基質GM2 ganglioside（GM2）や末端GlcNAc含有糖鎖が脳内に過剰蓄積と中枢神経症状を伴って発症するTay-Sachs病（TSD）とSandhoff病（SD）を対象とし、
1.SD モデルマウス発症前後の脳のトランスクリプトーム解析を行い、免疫・炎症及びファゴサイトーシス関連遺伝子群の発現亢進と、発症前からの末端GlcNAcを認識する補体経路活性化レクチンmRNAの発現増大を見出した。
2.TSDとSDに対する新規脳内酵素補充療法を開発する目的で、Hexβ鎖の一部のアミノ酸をα鎖型に置換し、GM2分解能をもつ改変型HexBを作製し、SDマウス（10週齢）の脳室内補充（1mg/kg体重１回投与）を行い、投与1週後に各脳組織における新規人工蛍光基質HMDER-β-GlcNAcの分解活性と、蓄積糖脂質の質量顕微鏡によるin situイメージングに成功した。また脳内プロテアーゼ抵抗性を示す改変型HexBの脳室内投与により、寿命の延長と運動機能低下発症の遅延などの有効性が認められた。
3.TSD患者iPS細胞株から、京都大iPS細胞研の井上治久教授らが開発した方法に従い、大脳皮質ニューロンの分化誘導系を確立し、同ニューロンにおけるGM2蓄積と、改変型HexB補充による欠損酵素活性回復と蓄積GM2の減少などの治療効果が確認された。
またヒトCathepsin A（CTSA）の欠損に基づき、末端シアル酸分解活性をもつNeuraminidase-1（NEU1）との同時活性低下、末端シアル酸含有糖鎖の脳内蓄積及びミオクローヌスなどの中枢神経症状を示すGalactosialidosisについても、患者iPS細胞由来神経細胞への分化誘導系の構築と新規CTSA欠損症モデルマウスの作製に成功しており、進行性ミオクローヌスの発症機構の解明や治療法開発における有用性が示された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(30 results)
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[Journal Article] In vivo crystallography at X-ray free-electron lasers: the next generation of structural biology?2014
Author(s)
Gallat Francois-Xavier, N. Matsugaki, P. Coussens Nathan, Yagi J. K., Boudes M., T. Higashi, Daisuke Tsuji, Tatano Yutaka, M. Suzuki, E. Mizohata, K. Tono, Y. Hatui, M. Yabashi, E. Nango, K.Itou, Coulibaly Fasseli, Tobe Stephen, Ramaswamy S., S. Iwata and Chavas M. L.
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Journal Title
The Royal Society
Volume: 369
Pages: 20130497
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 改変型β-ヘキソサミニダーゼの有効性を評価2015
Author(s)
北風 圭介,田崎 智佳子,水谷 安通,杉山 栄二,神谷 真子,瀬藤 光利,浦野 泰照,櫻庭 均,伊藤 孝司
Organizer
臨床遺伝学公開シンポジウム2015「リソソーム病 現在と未来」
Place of Presentation
明治薬科大学（東京都清瀬市）
Year and Date
2015-03-12
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[Presentation] 新規タンパク質チオエステル調製法の開発2014
Author(s)
津田 雄介, 重永 章, 傳田 将也, 佐藤 浩平, 北風 圭介, 中村 太寛, 猪熊 翼, 伊藤 孝司, 大髙 章
Organizer
第53回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
Place of Presentation
広島国際会議場(広島県広島市)
Year and Date
2014-11-08
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[Presentation] 組換えカイコ由来ヒトリソソーム酵素の分子特性とグライコシンターゼによる in vitro 糖鎖修飾2014
Author(s)
西岡 宗一郎, 小林 功, 辻 大輔, 原囿 景, 久保 勇樹, 真板 宣夫, 池戸 駿介, 東 哲也, 辻 大輔, 瀬筒 秀樹, 町井 博明, 石井 明子, 川崎 ナナ, 伊藤 孝司
Organizer
第5回グライコバイオロジクス研究会
Place of Presentation
臨床研究情報センター(兵庫県神戸市)
Year and Date
2014-11-01
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[Presentation] トランスジェニックカイコ由来ヒトリソソーム酵素の分子特性解析とグライコシンターゼによる糖鎖修飾2014
Author(s)
西岡 宗一郎, 小林 功, 辻 大輔, 原囿 景, 久保 勇樹, 真板 宣夫, 池戸 駿介, 東 哲也, 辻 大輔, 瀬筒 秀樹, 町井 博明, 石井 明子, 川崎 ナナ, 伊藤 孝司
Organizer
第87回日本生化学会大会
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府京都市）
Year and Date
2014-10-18
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[Presentation] 組み換えカイコ絹糸腺由来ヒトカテプシンAの分子特性とエンドグリコシダーゼによる糖鎖改変2014
Author(s)
西岡 宗一郎, 小林 功, 辻 大輔, 原囿 景, 久保 勇樹, 真板 宣夫, 池戸 駿介, 東 哲也, 辻 大輔, 瀬筒 秀樹, 町井 博明, 石井 明子, 川崎 ナナ, 伊藤 孝司
Organizer
第33回日本糖質学会年会
Place of Presentation
名古屋大学豊田講堂（愛知県名古屋市）
Year and Date
2014-08-10
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[Presentation] トランスジェニックカイコ由来ヒトリソソーム酵素の分子特性解析と化学酵素法に基づく人工糖鎖修飾2014
Author(s)
西岡 宗一郎, 小林 功, 辻 大輔, 原囿 景, 久保 勇樹, 真板 宣夫, 池戸 駿介, 東 哲也, 辻 大輔, 瀬筒 秀樹, 町井 博明, 石井 明子, 川崎 ナナ, 伊藤 孝司
Organizer
第55回日本生化学会 中国・四国支部例会
Place of Presentation
愛媛大学城北キャンパス(愛媛県松山市）
Year and Date
2014-06-06
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