2014 Fiscal Year Annual Research Report
D-セリン－デルタ受容体シグナリングを介する新規グリア－ニューロン相互作用の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
26117515
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | グリオトランスミッター / D-セリン / デルタ受容体 / シナプス可塑性 / 小脳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グルタミン酸、ATPおよびD-セリンをはじめとする「グリオトランスミッター」は、グリア－ニューロン相互作用の中核的機構を担う。その中でも、D-セリンは、NMDA型グルタミン酸 (NMDA) 受容体のコアゴニストとして働き、記憶・学習や神経細胞死に深く関与することが知られている。しかしながら、D-セリンの産生・放出機構など未解明な点が多く、とりわけ、ニューロンへの作用様式については、NMDA受容体を介する経路以外にほとんど分かっていない。これまで我々は、D-セリンの新規受容体として、小脳プルキンエ細胞に発現するデルタ２型グルタミン酸 (デルタ２) 受容体に着目し、デルタ２受容体へのD-セリン結合がシナプス可塑性や運動記憶・学習を調節することを明らかにした (Kakegawa et al., Nature Neurosci, '11)。また、デルタ２受容体と同族分子であるデルタ１受容体は大脳・海馬・線条体・小脳など様々な脳部位に特異的に発現し、D-セリンとも結合することが報告されている。そのため、D-セリン－デルタ受容体シグナリングは、脳全域で観察される普遍的かつ新しいグリア－ニューロン相互作用を制御している可能性が示唆される。本研究では、この新規D-セリンシグナリングの分子機構と機能的役割について解析を続けている。
これまでの期間において、我々はおもにD-セリンが作用するデルタ２受容体の構造と機能との相関について追究してきた。具体的には、デルタ２受容体の細胞外最N末端領域に点変異を加え、多量体形成能を低下させた変異型デルタ２受容体では、D-セリンに結合するものの、その後の細胞内シグナリングが効率よく駆動されなかった。したがって、細胞外N末端領域と、D-セリンが結合するリガンド結合領域との相互作用が新規D-セリンシグナリングを駆動させるために重要であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の大きな目標のひとつである「小脳シナプスにおけるグリオトランスミッター・D-セリンの機能的制御機構の分子解明」について、いくつかの有益な所見を得ることができた。今現在、上記結果を確証付けるための実験を行っており、データが揃い次第、迅速に論文投稿へと進めていきたい。また、これまでに得られた小脳シナプスにおけるD-セリン－デルタ受容体シグナリングの新所見が、海馬シナプスを標的とした次年度の研究にも有益な情報となりうることからも、本研究課題は、現時点で「おおむね順調に進展している」と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、小脳シナプスに発現するデルタ2受容体機能に加え、海馬シナプスに発現するデルタ1受容体機能と、そのD-セリン結合による修飾作用についてさらに追究していきたい。
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[Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2015
Author(s)
Kakegawa, W., Mitakidis, N., Miura, E., Abe, M., Matsuda, K., Takeo, Y., Kohda, K., Motohashi, J., Takahashi, A., Nagao, S., Muramatsu, S., Watanabe, M., Sakimura, K., Aricescu, R.A., Yuzaki, M
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Journal Title
Neuron
Volume: 85
Pages: 316-329
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cbln1 downregulates the formation and function of inhibitory synapses in mouse cerebellar Purkinje cells.2014
Author(s)
Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Kohda, K., Miura, E., Okabe, S., Yuzaki, M.
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Journal Title
European Journal of Neuroscience
Volume: 39
Pages: 1268-1280
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Axonal localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 is critical for subcellular locality of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 release affecting proper development of postnatal mouse cerebellum.2014
Author(s)
Sadakata, T., Kakegawa, W., Shinoda, Y., Hosono, M., Katoh-Semba, R., Sekine, Y., Sato, Y., Saruta, C., Ishizaki, Y., Yuzaki, M., Kojima, M., Furuichi, T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e99524
DOI
Peer Reviewed
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