ホルモン依存性癌と転写コアクチベーターMED1：診断と治療標的の可能性

• 研究課題/領域番号: 18K15418
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 長谷川 菜摘 神戸大学, 保健学研究科, 助教 (20708599)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 転写メディエーター / MED1 / 乳癌 / ホルモン依存性癌 / ERα / エストロゲン受容体 / MED１ / 転写コアクチベーター

研究成果の概要

私たちはこれまでに基本的転写共役複合体メディエーターのサブユニットMED1がERαの特異的コアクチベーターとして作用し、思春期乳腺の発育とERα陽性乳癌細胞の増殖に関与することを示した。
本研究はこの成果を基に、MED1が乳癌の発症と特性、予後、治療反応性・抵抗性にどのように寄与するかを各種MED１変異マウスを用いて乳癌モデルマウスを作成し検討した。MED1の核内受容体認識モチーフ欠損マウスでは、乳癌の発症が遅延し、核内のERα局在にも変化が見られた。MED1の核内受容体結合能がERα陽性乳癌細胞の増殖に関与する新しい分子メカニズムを提案するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳癌の約80%はERαを発現し、タモキシフェン等の抗エストロゲン製剤は臨床で広く使用されているが、MED1はそのシグナル伝達を担うことから治療抵抗性にも関与する。本研究ではMED1がERαの核局在化を調節することにより、MED1の核内受容体結合能力がERα陽性乳癌細胞の増殖に関与する新しい分子メカニズムを提案した。本研究の先に、MED1を標的とする治療アプローチがありうることを示すものであり、今後の研究の動向に期待したい。

研究成果

• [雑誌論文] Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 4 ページ: 03743-03743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03743
  • NAID: 120006844969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PML-RARα Induces All-Trans Retinoic Acid-Dependent Transcriptional Activation Through Interaction With MED1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka, Asami Kawai, Taku Takahara, Mahiro Mori, Robert G Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Transcription 巻: 10 号: 3 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1080/21541264.2019.1624467
  • NAID: 120006653243
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells estrogen-independently in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsubara L, Fukuoka T, Sudo K, Fukunaga T, Imanishi A, Kuronuma K, Matsuo M, Kamoshida S, Hasegawa N, Asano S, Ito M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 521 号: 3 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.176
  • NAID: 120006784500
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] MED1の核内受容体結合能に依存する乳癌増殖機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大橋侑加
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
• [学会発表] 転写メディエーターのサブユニットMED1によるエストロゲン受容体αの乳癌細胞核への局在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金田直也
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] メディエーターのMED1サブユニットは内臓脂肪組織の2型自然免疫を制限する (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原彩夏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2021
• [学会発表] GATA1とメディエーターの多面的結合: GATA1による転写活性化モデル (2021)
  • 著者名/発表者名: 安井樺風
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2021
• [学会発表] The interaction of PML-RARα with MED1 initiates ATRA dependent transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo，Hikaru Tsutsumi，Mana Morikawa， Rino Kishida，Manami Tsuji，Kyo Saiki，Naoya Kanada， Mizuha Anamoto，Natsumi Hasegawa，Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MGP supports niche-dependent myeloid leukemic cells in a Glu γ-carboxylation independent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Murata，Kana Kuronuma，Leo Matsubara，Aya Yokoi， Hikari Okamoto，Mai Tsuruta，Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo, Natsumi Hasegawa，Shigetaka Asano，Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATRA dependent interaction of MED1 with oncofusion protein PML-RARα initiates transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Hikaru Tsutsumi, Rino Kishida, Manami Tsuji, Mana Morikawa, Mizuha Anamoto, Naoya Kanada, Kyo Saiki, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Matrix Gla protein is a niche factor that supports myeloid leukemic cells without Glu γ-carboxylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Tsuruta, Kana Kuronuma, Leo Matsubara, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Hao-Wei Han, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Shun Ito, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Translin modulates mesenchymal cell proliferation and differentiation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Yukiko Ikeuchi, Azusa Imanishi, Katsuko Sudo, Takako Fukunaga, Leo Matsubara, Aya Yokoi, Chie Goto, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Ruri Kono, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会