エピジェネティックスの視点から見たATRシグナル欠損症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 22651018
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• 研究分担者: 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (40452627)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,560千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: エピジェネティックス / 染色体 / ATR / ヒストン / クロマチン

研究概要

ゲノム染色体は、遺伝情報だけでは規定できないエピジェネティックスな制御を受けている。近年の目覚ましい研究進展により、ヒストンのリン酸化やアセチル化など多様な翻訳後修飾の実体力明らかになり、エピジェネティックスによるゲノム制御の解明が進められてきている。さらに翻訳後修飾の一部がDNA修復に重要な役割を果たすことが明らかとなり注目を集めている。
最近、ATRの主要なエフェクター分子であるChk1がヒストンH3のThr11をリン酸化してクロマチンを制御することが報告された。また、DNA損傷時にはChk1がリン酸化され、クロマチンから遊離することでヒストンH3が脱リン酸化される。この研究成果により、ATRシグナル経路の先天的欠損症が、ヒストン修飾に異常を持つ「クロマチン病」である可能性が示唆された。本研究では、この点を明らかにするために、ATRシグナルに異常を持つ患者細胞(ATRセッケル症候群およびPCNTセッケル症候群)を用いて、Chk1とヒストンH3のリン酸化状態を、種々のDNA損傷状態の前後で検討した。
まずATRシグナル欠損症の細胞が、ハイドロキシウレア処理または紫外線を照射しても、Chk1のリン酸化とヒストンH3の脱リン酸化が起こらないことを確認した。次に、定常状態(DNA非損傷時)で、ATRシグナル欠損症のヒストンH3リン酸化レベルを正常細胞と比較検討した。その結果、ATRセッケル症候群は正常細胞に比べてヒストンH3の脱リン酸化が約50%に低下していた。さらに、PCNTセッケル症候群は、正常とATRセッケル症候群の中間の応答性を示した。以上の結果から、ATRシグナル欠損症はグローバルな遺伝子発現低下を共通病態とする「クロマチン病」の可能性が高いと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] NBS1 recruits RAD18 via aRAD6-like domain and regulates Polη-dependent translesion DNA synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara H, Kobayashi J, Tateishi S, Kato A, Matsuura S, Tauchi H, Yamada K, Takezawa J, Sugasawa K, Masutani C, Hanaoka F, Weemaes CM, Mori T, Zou L, Komatsu K.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 43 号: 5 ページ: 788-797
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.07.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging of tight junctions using claudin-EGFP transgenic medaka (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, et al
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 762 ページ: 171-178
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-185-7_12
  • ISBN: 9781617791840, 9781617791857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficie ncyofBUBR1, amito ticspindle checkpointre gulator, causesim pairedciliogene sisinvertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Porazinski S, Wang H, Boravina A, Ciruna B, Shimizu A, KajiiT, Kikuchi A, Furutani-Seiki M, Matsuura S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 2058-2070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invivoimagingo ftightj unctionsusing Claudin-EGFPtrans genicmedaka (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Furuse M, Furutani-Seiki M.
  • 雑誌名: Me thods Mol. Biol 巻: 762 ページ: 171-178
• [雑誌論文] Twounre atedpatie ntswithMRE11Amutationsand Nijmegenbreakage syndrome-likese vere micro cephaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Miyamoto T, Sakamoto H, Izumi H, Nakazawa Y, OgiT, Tahara H, OkuS, Hiramoto A, ShiikiT, Fujisawa Y, OhashiH, Sakemi Y, Matsuura S.
  • 雑誌名: DNA Re pair(Amst) 巻: 10 ページ: 314-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] NBS1recruitsRAD18viaaRAD6-likedomainandregulatesPolη-dependenttranslesionDNAsynthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara H, Kobayashi J, Tateishi S, KatoA, Matsuura S, Tauchi H, Yamada K, Takezawa J, Sugasawa K, Masutani C, Hanaoka F, WeemaesC M, MoriT, Zou L, Komatsu K.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 43 ページ: 788-789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 20 ページ: 2058-2070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Y., et al.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 10 ページ: 314-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] WRN partici patesintransl sionsyn the sispathway through interac tionwith NBS1 (2010)
  • 著者名/発表者名: KobayashiJ, OkuiM, AsaithambyA, BurmaS, ChenBP, TanimotoK, MatsuuraS, KomatsuK, ChenDJ.
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 131 ページ: 436-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutatio nsofo ptineurininam yotro phiclateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: MaruyamaH, MorinoH, ItoH, IzumiY, KatoH, WatanabeY, KinoshitaY, KamadaM, NoderaH, SuzukiH, KomureO, MatsuuraS, KobatakeK, MorimotoN, AbeK, SuzukiN, AokiM, KawataA, HiraiT, KatoT, OgasawaraK, HiranoA, TakumiT, KusakaH, HagiwaraK, KajiR, KawakamiH.
  • 雑誌名: Nature 巻: 465 ページ: 223-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] WRN participates in translesion synthesis pathway through interaction with NBS1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, J., et al.
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 131 ページ: 436-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, H., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 465 ページ: 223-226
  • 査読あり
• [学会発表] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes a ciliopathy with chromosomal instability (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki, M., Matsuura, S.
  • 学会等名: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Role of Histone modification in radiation-induced cellular response following low dose-rate irradiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, J., Fujimoto, H., Matsuura, S.
  • 学会等名: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Functional link between Nbs1 and Ku70 protein in cellular response to DNA damage induced by ionizing radiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tauchi, H., Ohara, M., Abe, H., Matsuura, S., Komatsu, K.
  • 学会等名: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Targeted genome editing using transcription activator-like effector nucleases (TALENs) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, T., Hosoi, S., Ochiai, H., Miyamoto, T., Matsuura, S., Sakamoto, N., Yamamoto, T.
  • 学会等名: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] ヒト遺伝性疾患の病因変異と考えられる遺伝子間領域に存在する一塩基多型(SNP)のZFNを利用した機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合博、宮本達雄、細羽康介、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 第1回ゲノム編集研究会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] TALENの効率的作製法および評価法の確立と改良型ヌクレアーゼの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐久間哲史、細井紗弥佳、落合博、宮本達雄、松浦伸也、坂本尚昭、野地澄晴、山本卓
  • 学会等名: 第1回ゲノム編集研究会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes a ciliopathy with chromosomalinstability (2012)
  • 著者名/発表者名: MiyamotoT, KikuchiA, Furutani-SeikiM, MatsuuraS
  • 学会等名: International symposium 50^th anniversary of RIRBM
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Role of Histone modification in radiation-induced cellular response following low dose-rate irradiation (2012)
  • 著者名/発表者名: KobayashiJ, FujimotoH, MatsuuraS
  • 学会等名: International symposium 50^th anniversary of RIRBM
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Functional link between Nbs1 and Ku70 protein in cellular response to DNA damage induced by ionizing radiation (2012)
  • 著者名/発表者名: TauchiH, OharaM, AbeH, MatsuuraS, KomatsuK
  • 学会等名: International symposium 50th anniversary of RIRBM
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Targeted genome editing using transcription activator-like effector nucleases(TALENs) (2012)
  • 著者名/発表者名: SakumaT, HosoiS, OchiaiH, MiyamotoT, MatsuuraS, SakamotoN, YamamotoT
  • 学会等名: International symposium 50^th anniversary of RIRBM
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 産業医活動における放射能の知識 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松浦伸也
  • 学会等名: 平成23年度第2回日医認定産業医研修会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] DNA修復障害・染色体不安定に起因するヒト遺伝病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松浦伸也
  • 学会等名: 第146回染色体研究会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] DNA修復障害・染色体不安定に起因するヒト遺伝病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松浦伸也
  • 学会等名: 第146回染色体研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 分裂期チェックポイント分子BUBR1欠損による高発がん性と繊毛病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] TALEヌクレアーゼ作製法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 落合博、佐久間哲史、宮本達雄、野地澄晴、松浦伸也、山本卓
  • 学会等名: 自然科学研究機構・基礎生物学研究所共同利用共同研究・研究会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 紡錘体チェックポイント分子BUBR1はG0期において繊毛形成を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 繊毛病としての染色分体早期解離(PCS)症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 分裂期チェックポイント分子BUBR1は脊椎動物における繊毛形成を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、PORAZINSKI Sean、WANG Huijia、清水厚志、梶井正、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • 学会等名: 第54回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Zinc-finger nuclease-mediated targeted transgene integration enables quantitative imaging of endogenous gene expression in living sea urchin embryo (2011)
  • 著者名/発表者名: chiai, H., Jujita, K., Nishikawa, M., Suzuki, K., Matsuura, S., Miyamoto, T., Sakuma, T., Sakamoto, N., Shibata, T., Yamamoto, T
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, plays a role of ciliogenesis in G0 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Porazinski, S., Huijia, W., Shimizu, A., Kajii, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki M., Matsuura, S.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Exploring molecular mechanisms of early embryogenesis in the cricket Gryllus bimaculatus (2011)
  • 著者名/発表者名: Mito, T., Nakamura, T., Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Bando, T., Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Making knockout crickets with zinc-finger nucleases (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Nakamura, T., Bando, T., Mito, T, Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Targeted gene disruption in medaka using zinc-finger nucleases-Knock out of GFP gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ansai, S., Gou, Y., Kitano, T., Ochiai, H., Kamei, Y., Yamamoto, T., Kinoshita, M.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] BUBR, a mitotic spindle checkpoint regulator, plays a role of ciliogenesis in G0 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: MiyamotoT, PorazinskiS, HuijiaW, ShimizuA, KajiiT, KikuchiA, Furutani-SeikiM, MatsuuraS
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TALEヌクレアーゼ作製法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 落合博、佐久間哲史、宮本達雄、野地澄晴、松浦伸也、山本卓
  • 学会等名: 自然科学研究機構・基礎生物学研究所共同利用共同研究・研究会「遺伝子機能解析の最先端
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] Mole cularpa thogenesiso fanove lMRE11Amutatio nintwo patients with Nijmegen breakagesyndro me-likesevere microce phaly (2011)
  • 著者名/発表者名: MiyamotoT, MatsumotoY, SakamotoH, NakazawaY, OgiT, MatsuuraS
  • 学会等名: The First RIRMB Internatio nalSympo sium
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 紡錘体チェックポイント欠損症における細胞分裂軸異常の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Mre11遺伝子変異を原因とする重度小頭症の分子病理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松本祥幸、坂本裕美、松浦伸也
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子Optineurinの同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 丸山博文、森野豊之、伊東秀文、和泉唯信、鎌田正紀、松浦伸也、阿部康二、青木正志、萩原弘一、川上秀史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] 地域と連携したHBOC遺伝子検査の導入に向けた活動報告 (2010)
  • 著者名/発表者名: 音部玲子、加瀬佳寿江、家護谷五月、兵頭麻希、大原正裕、村上茂、横山恭之、檜山桂子、丸山博文、檜山英三、松浦伸也、小林正夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] Mre11遺伝子変異を原因とする重度小頭症におけるATM依存性アポトーシスの亢進 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松本祥幸、坂本裕美、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Geneand functio ninmicro cephaly (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuura S
  • 学会等名: Joint Egyptian-Japanese Scientific Workshop"A New Eraof Genetic Diseases"
  • 発表場所: Cairo, Egypt
• [学会発表] Mosaic Variegated Aneuploidy(Premature Chromatid Separation) Syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuura S
  • 学会等名: Joint Egyptian-Japanese Scientific Workshop “A New Era of Genetic Diseases”
  • 発表場所: Cairo, Egypt
• [学会発表] ナイミーヘン症候群に類似した2症例で同定したMRE11A遺伝子変異とその機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、松本祥幸、坂本裕美、泉秀樹、松浦伸也
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ノックアウトマウス解析による細胞間隙におけるイオン透過性に関するクローディン23の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口隆司、和田真実、宮本達雄、山崎裕自、田村淳、月田承一郎、月田早智子
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 大阪