プロリン異性化酵素による脂肪細胞の分化制御機構解明と抗肥満薬開発への応用

• 研究課題/領域番号: 22659175
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20452584)
• 連携研究者: 迫田 秀之 東京大学, 大学病院, 助教 (50376464)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,230千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / プロリン異性化酵素 / 脂肪細胞 / インスリン作用

研究概要

我々は、代表的なプロリン異性化酵素Pin1の発現量が高脂肪食負荷で数倍にも上昇することを見出した。Pin1は脂肪細胞の分化に不可欠であると共に、IRS-1に結合することでインスリンによる糖取り込みを亢進させる。また、Crtc2やCREBに結合することでCRE転写活性を抑制し、肝からの糖新生を抑制する。以上から、Pin1は糖・脂質代謝異常や肥満を含むメタボリックシンドロームの成因に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 regulates mouse embryonic fibroblast differentiation into adipose cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida., T., Furumai, K., Fukuda, T., Akiyama, H., Takezawa, M., Asano, T., Fujimori, F., and Uchida, C.
  • 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the nuclear factor-κB pathway in the endothelium prevents insulin resistance and prolongs life spans (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, Y., Saito, T., Ogihara, T., Ishigaki, Y., Yamada, T., Imai, J., Uno, K., Gao, J., Kaneko, K., Shimosawa, T., Asano, T., Fujita, T., Oka, Y., and Katagiri, Y.
  • 巻: 125(9)
  • ページ: 1122-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valsartan, independently of AT1 receptor or PPAR・ (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasita, M., Sakoda, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Ohno, H., Nakatsu, Y., Fukushima, T., Kumamoto, S., Tsuchiya, Y., Kikuchi, T., Kurihara, H., Akazawa, H., Komuro, I., Kamata, H., Nishimura, F. and Asano, T.
  • 雑誌名: suppresses LPS-induced macrophage activation and improves insulin resistance in co-cultured adipocytes Am. J. Physiol. Cell Physiol. 巻: 302 ページ: 286-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine oxidoreductase is involved in macrophage foam cell formation and atherosclerosis development (2012)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Okubo, H., Zhang, J., Sakoda, H., Kikuchi, T., Fujishiro, M., Sato, H., Kushiyama, S., Iwashita, M., Nishimura, F., Fukushima, T., Nakatsu, Y., Kamata, H., Kurihara, H., Kikuchi, M., Kawazu, S., and Asano, T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 32 ページ: 291-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] LST8 level controls basal p70 S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8 Obesity Res Clin Pract (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, T., Zhang, J., Sakoda, H., Koketsu, Y., Fujishiro, M., Kushiyama, A., Nakatsu, Y., Kamata, H., Inoki, K., Takahashi, S., Kurihara, H., Katagiri, H., Oka, Y., and Asano, T.
  • 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-macrophage interaction may mediate LPS-induced low-grade inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakarai, H., Yamashita, A., Nagayasu, S., Iwashita, M., Kumamoto, S., Ohyama, H., Hata, M., Soga, Y., Kushiyama, A., Asano, T., Abiko, Y., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Innate Immun 巻: 18 ページ: 164-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT2阻害薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、浅野知一郎
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 12 ページ: 108-113
• [雑誌論文] 骨格筋におけるインスリン抵抗性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、浅野知一郎
  • 雑誌名: 骨格筋におけるインスリン抵抗性 ページ: 176-179
• [雑誌論文] SGLT 2 阻害薬 カレントテラピー (2012)
  • 著者名/発表者名: 大谷裕一郎、浅野知一郎
  • 雑誌名: 治療薬 巻: ７月号 ページ: 24-28
• [雑誌論文] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrates (IRSs) forming a negative feedback loop in insulin/insulin-like growth factor (IGF) signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara, H., Fukushima, T., Asano, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 regulates mouse embryonic fibroblast differentiation into adipose cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida., T., Furumai, K., Asano, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin receptor 1 blocker valsartan normalizes gene expression profiles of 3T3-L1 adipocytes altered by co-culture with LPS-treated RAW264.7 macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, S., kushiyama, A., Asano, T.
  • 雑誌名: Obesity Res Clin Pract 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidyl-prolyl Cis/ Trans Isomerase NIMA-interacting 1 Associates with Insulin Receptor Substrate-1 and Enhances Insulin Actions and Adipogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Zhang, J., Ono, H., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Fukushima, T., Yoneda, M., Ohno, H., Horike, N., Kanna, M., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimura, F., Isobe, T., Ogihara, T., Katagiri, H., Oka, Y., Takahashi, S., Kurihara, H., Uchida, T., and Asano, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 20812-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Nakatsu, Y., sakoda, H., Kushiyama, A., Ono, H., Fujishiro, M., Otani, Y., Okubo, H., Yoneda, M., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimura, F., Kurihara, H., Katagiri, H., Oka, Y., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol 巻: 300 ページ: 47-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 interacting with IRS-2 is involved in cAMP-dependent potentiation of IGF-I signals in FRTL-5 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Okajima, H., Yamanaka, D., Ariga, M., Nagata, S., Ito, A., Yoshida, M., Asano, T., Chida, K., Hakuno, F., and Takahashi, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol 巻: 344 ページ: 81-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrates form high-molecular-mass complexes that modulate their availability to insulin/ insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinases Biochem (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Arai, T., Ariga-Nedachi, M., Okajima, H., Ooi, Y., Iijima, Y., Sone, M., Cho, Y., Ando, Y., Kasahara, K., Ozon, A., Yoshihara, H., Chida, K., Okada, S., Kopchick, JJ., Asano, T., Hakuno, F., and Takahashi SI.
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 404 ページ: 767-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain 6, a microtubule-stabilizing protein, regulates Rac1 activity and cell motility through interaction with GEF-H1 J. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tonami, K., kurihara, Y., Arima, S., Nishiyama, K., Uchijima, Y., Asano, T., Sorimachi, H., and Kurihara, H.
  • 雑誌名: Cell Sci 巻: 124 ページ: 1214-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORシグナルと糖脂質代謝異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 迫田秀之、浅野知一郎
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 29(6) ページ: 895-899
• [雑誌論文] 糖輸送体 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大久保博史, 大野晴也, 浅野知一郎
  • 雑誌名: G. I. Research 巻: 19(5) ページ: 412-417
• [雑誌論文] HSP90 interacting with IRS-2 is involved in cAMP-dependent potentiation of IGF-I signals in FRTL-5 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Okajima, H., Asano, T.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Endocrinol. 巻: 344 ページ: 81-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrates form high-molecular-mass complexes that modulate their availability to insulin/insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Arai, T., Asano, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 404 ページ: 767-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidyl-prolyl Cis/Trans Isomerase NIMA-interacting 1 Associates with Insulin Receptor Substrate-1 and Enhances Insulin Actions and Adipogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Asano T., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 20812-20822
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Nakatsu, Y., Asano T., et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Cell Physiol. 巻: 300
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 interacting with IRS-2 is involved in cAMP-dependent potentiation of IGF-I signals in FRTL-5 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Okajima, H., Asano T., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Endocrinol. 巻: 344 ページ: 81-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain 6, a microtubule-stabilizing protein, regulates Rac1 activity and cell motility through interaction with GEF-H1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tonami, K., kurihara, Y., Asano T., et al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 124 ページ: 1214-1223
  • 査読あり
• [学会発表] プロリン異性化酵素Par14のインスリンシグナルと糖・脂質代謝における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 張君、郭瑩、浅野知一郎
  • 学会等名: 第23回分子糖尿病シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] Roles of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 in non-alcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、福嶋俊明、浅野知一郎
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Nedd4 potentiates insulin signals through ubiquitination of IRS-2 in hepatocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明、浅野知一郎
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 迫田秀之、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] レジスチン関連蛋白β(RELMβ)の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大久保博士、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 転写共役因子CRTC3は高脂肪食によって発現誘導され、脂肪細胞分化と肝糖新生を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎、中津祐介、迫田秀之
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] LST8肝過剰発現マウスの糖脂質代謝に与える影響の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池貴子、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1類似蛋白Par14/ 17の生理的役割解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ経路のマクロファージ泡沫化と動脈硬化への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Trk(Trk-fused gene)はPTENに結合し、細胞内PIP3量を増加させることで、インスリン作用を促進させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 大谷裕一郎、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 迫田秀之、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] ジスチン関連蛋白β(RELMβ)の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大久保博士、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] モサプリドクエン酸塩の3T3-L1脂肪細胞におけるインスリン抵抗性改善作用の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1類似蛋白Par14/17の生理的役割解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Ubiquitination of insulin receptor substrate by Nedd4 potentiates insul in/IGF signals (2011)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明、浅野知一郎
  • 学会等名: 日本生化学会中国四国支部会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] Ubiquitination of insulin receptor substrate by Nedd4 potentiates insulin/IGF signals (2011)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明、浅野知一郎
  • 学会等名: 日本生化学会中国四国支部会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-05-14
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/