ＴＤＰ－４３コンフォメーション特異的なＰＥＴプローブの探索研究

• Project/Area Number: 14J06908
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 原田 龍一 東北大学, 加齢医学研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: TDP-43 / 放射性医薬品 / PET / 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 前頭側頭型認知症

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮側索硬化症(ALS)・前頭側頭型変性症(FTLD)患者の脳内に沈着したTDP-43凝集体に結合する化合物を見出すことをことができれば、それらをポジトロン放出核種で標識し、TDP-43病変を非侵襲的に計測することができる。TDP-43病変の非侵襲的な計測法は、アルツハイマー病で活用されているアミロイドイメージングのように、ALS・FTLDの早期診断や薬効評価系に有効活用することができると考えられる。今年度は、前年度剖検脳をスクリーニングして選定したTDP-43病変を高度に含むFTLD患者の脳切片を用いて研究室が保有する化合物ライブラリーを用いた蛍光染色およびI-125、ポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーを実施した。
蛍光染色では、TDP-43病変を明瞭に染色される化合物は見いだせなかった。その一方で、I-125およびポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーでは、TDP-43病変が高度に含まれているFTLD患者切片において集積を示す化合物を見いだすことができた。
また、その化合物の体内動態評価を行ったところ高い脳移行性を有し、その後のクリアランスも良好であった。この化合物はアミロイド/タウを含むAD脳切片においても集積を示し、今後さらなる最適化が必要である。
以上のことから、TDP-43病変に対して高い選択性は有してはいないが、オートラジオグラフィーで集積が認められるレベルの結合性を持つ化合物が見いだせた。今後は、この化合物をリード化合物としてさらなる最適化を進めることで、TDP-43病変の非侵襲的な計測系の開発を目指す。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] microPET Imaging of Tau Pathology with [18F]-THK5117 in two Transgenic Mouse Models. (2016)
  • Author(s): Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 792-798
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.163493
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications. (2016)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Ageing Res Rev. Volume: - Pages: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.arr.2015.12.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characteristics of Tau and Its Ligands in PET Imaging (2016)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3390/biom6010007
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis and characterization of 18F-interleukin-8 using a cell-free translation system and 18F-fluoro-L-proline, Journal of Nuclear Medicine (2016)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Shozo Furumoto, Takeo Yoshikawa, Yoichi Ishikawa, Katsutoshi Shibuya, Nobuyuki Okamura, Kiichi Ishiwata, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: 57(4) Issue: 4 Pages: 634-639
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.162602
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-Activity Relationship of 2-Arylquinolines as PET Imaging Tracers for Tau Pathology in Alzheimer’s Disease (2016)
  • Author(s): Tetsuro Tago, Shozo Furumoto, Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Hajime Adachi, Yoichi Ishikawa, Kazuhiko Yanai, Ren Iwata, and Yukitsuka Kudo
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: 57(4) Issue: 4 Pages: 608-614
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.166652
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease (2016)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 57 Issue: 2 Pages: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Longitudinal Assessment of Tau Pathology in Patients with Alzheimer's Disease Using [18F]THK-5117 Positron Emission Tomography (2015)
  • Author(s): Ishiki, Aiko Okamura, Nobuyuki Furukawa, Katsutoshi Furumoto, Shozo Harada, Ryuichi Tomita, Naoki Hiraoka, Kotaro Watanuki, Shoichi Ishikawa, Yoichi Tago, Tetsuro Funaki, Yoshihito Iwata, Ren Tashiro, Manabu Yanai, Kazuhiko Kudo, Yukitsuka Arai, Hiroyuki
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 10 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140311
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preclinical evaluation of [18F]THK-5015 enantiomers: effects of chirality on its effectiveness as a tau imaging radiotracer. (2015)
  • Author(s): Tago T., Furumoto S., Okamura N., Harada R., Adachi H., Ishikawa Y., Yanai K., Iwata R., Kudo Y.
  • Journal Title: Mol. Imaging Biol. Volume: 未定 Issue: 2 Pages: 258-266
  • DOI: 10.1007/s11307-015-0879-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tau PET imaging in Alzheimer’s disease (2014)
  • Author(s): Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Shozo Furumoto, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukistsuka Kudo,
  • Journal Title: Current Neurology and Neuroscience Reports Volume: 14 Issue: 11 Pages: 500-500
  • DOI: 10.1007/s11910-014-0500-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Metabolite analysis of tau PET tracer [18F]THK-5351 (2016)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Katsutoshi Furukawa, Aiko Ishiki, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • Organizer: Human Amyloid Imaging Conference 2016
  • Place of Presentation: Miami, USA
  • Year and Date: 2016-01-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] タウイメージングトレーサー[18F]THK-5351の代謝解析 (2015)
  • Author(s): 原田龍一、岡村信行、古本祥三、多胡哲郎、岩田錬、谷内一彦、工藤幸司
  • Organizer: 第55回日本核医学会学術総会
  • Place of Presentation: ハイアットリージェンシー東京（東京都・新宿区)
  • Year and Date: 2015-11-05
• [Presentation] タウPETプローブ[18F]THK-5351の結合特性の解析 (2015)
  • Author(s): 原田龍一、岡村信行、古本祥三、多胡哲郎、岩田錬、谷内一彦、工藤幸司
  • Organizer: 第34回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンクステーション青森（青森県・青森市）
  • Year and Date: 2015-10-04
• [Presentation] Validation of the binding specificity of tau PET tracer [18F]THK-5351 on postmortem human brain samples (2015)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Aiko Ishiki, Katsutoshi Furukawa, Naoki Tomita, Tetsuro Tago, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • Organizer: AAIC2016
  • Place of Presentation: Washington D.C., USA
  • Year and Date: 2015-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of [18F]THK-5351 for imaging of tau pathology in Alzheimer’s disease (2015)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • Organizer: 第10回日本分子イメージング学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • Year and Date: 2015-05-10
• [Presentation] First-in-human PET study of a novel tau tracer [18F]THK-5351 (2015)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Katsutoshi Furukawa, Aiko Ishiki, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • Organizer: Human Amyloid Imaging Conference 2015
  • Place of Presentation: Miami, USA
  • Year and Date: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [Presentation] タウイメージングPETトレーサーで見る蛋白質のコンフォメーション (2014)
  • Author(s): 原田龍一
  • Organizer: 第33回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-12-01
• [Presentation] Binding characterization of a novel PET tracer [18F]THK-5117 in neurodegenerative diseases (2014)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Takeo Yoshikawa, Hiroyasu Akatsu, Ren Iwata, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • Organizer: AAIC2014
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2014-07-12 – 2014-07-17