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Elucidation of the pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury using HLA-transfected mice for establishment of preclinical prediction method

Research Project

Project/Area Number 15H04661
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Ito Kousei  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30323405)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 青木 重樹  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (30728366)
関根 秀一  千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (70401007)
Research Collaborator Susukida Takeshi  
Song Binbin  
Fujimori Sota  
Kogo Kotaro  
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2015: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Keywords特異体質毒性 / 副作用個人差 / HLA / 薬物過敏症 / Toll like receptor / innate immune response / hepatotoxicity / keratinocytes / 免疫寛容 / 薬物性肝障害 / 自然免疫 / 獲得免疫 / 肝障害 / 薬剤反応性
Outline of Final Research Achievements

Among the idiosyncratic toxicity, liver injury and skin hypersensitivity are considered to be complicated by multiple factors, and the elucidation of the mechanism has been delayed. In this study, we focused on drug hypersensitivity related to HLA polymorphism, which is considered to be difficult to reproduce in animals, and created the mouse model that can reproduce it for the first time. It has been confirmed that administration of certain drugs to this mouse causes organ damage via immune activation as seen in humans.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

発症に個人差の大きい特異体質性毒性は、製薬企業、患者の双方にとって厄介な問題で、現時点では医薬品開発途中でそのようなリスクを持つ化合物を見いだすことは困難である。特異体質毒性の発症メカニズム自体が不明であることがその原因の一つであった。本研究によって構築されたHLA多型導入マウスの利用により特異体質毒性の発症メカニズムの解明が飛躍的に進むと期待され、より安全な医薬品開発が行えるようになる点で社会的な意義がある。

Report

(5 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (37 results)

All 2019 2018 2017 2016 2015 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] An Animal Model of Abacavir-Induced HLA-Mediated Liver Injury2018

    • Author(s)
      Song Binbin、Aoki Shigeki、Liu Cong、Susukida Takeshi、Ito Kousei
    • Journal Title

      Toxicological Sciences

      Volume: 162 Issue: 2 Pages: 713-723

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfy001

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      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of immune-mediated idiosyncratic drug toxicity using chimeric HLA transgenic mice2017

    • Author(s)
      Susukida Takeshi、Aoki Shigeki、Kogo Kotaro、Fujimori Sota、Song Binbin、Liu Cong、Sekine Shuichi、Ito Kousei
    • Journal Title

      Archives of Toxicology

      Volume: 92 Issue: 3 Pages: 1177-1188

    • DOI

      10.1007/s00204-017-2112-9

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of the potential risk of idiosyncratic drug toxicity2017

    • Author(s)
      Ito Kousei、Kobayashi Kaoru
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 32 Issue: 1 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2016.12.002

    • NAID

      210000173986

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  • [Presentation] HLAトランスジェニックマウスを用いた薬物過敏症のメカニズム研究2019

    • Author(s)
      青木重樹、伊藤晃成
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      第1回 医薬品毒性機序研究会
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  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた 高感度な特異体質薬物皮膚毒性評価モデル2019

    • Author(s)
      薄田健史、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第1回 医薬品毒性機序研究会
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  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いた高感度な特異体質薬物皮膚毒性評価モデル2019

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      薄田健史、青木重樹、伊藤晃成
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      薄田健史、青木重樹、宋彬彬、藤森惣大、伊藤晃成
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      青木重樹、薄田健史、藤森惣大、伊藤晃成
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  • [Presentation] Idiosyncratic Drug Toxicity and Drug Induced Liver Injury2018

    • Author(s)
      Kousei Ito
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      Seminar at University of Alberta
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  • [Presentation] 特異体質毒性~予測法開発のためのメカニズム研究2018

    • Author(s)
      伊藤晃成
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      安全性評価研究会 2018年夏のフォーラム
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      青木重樹
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      Yuying Gao、青木重樹、宋彬彬、竹村晃典、伊藤晃成
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      第25回日本免疫毒性学会学術年会
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  • [Presentation] In silico手法を利用した特異体質薬物毒性に関与するHLA多型の構造的解析2018

    • Author(s)
      渡邉賢治、青木重樹、後藤貴博、瞿良、星野忠次、伊藤晃成
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      第25回日本免疫毒性学会学術年会
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  • [Presentation] ファージディスプレイ法を利用した HLA 多型の関与する薬物毒性の予測法の提案2018

    • Author(s)
      白柳智弘、青木重樹、間哲生、平沢真、伊藤晃成
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      第25回日本免疫毒性学会学術年会
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  • [Presentation] Importance of immune response in onset and exacerbation of drug-induced liver injury2018

    • Author(s)
      Kousei Ito
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      2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX (Symposium)
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  • [Presentation] Toll-like receptor 9 agonist sensitizes mice to flucloxacillin induced acute liver injury2018

    • Author(s)
      Binbin Song, Shigeki Aoki, Akinori Takemura, Yuying Gao, Kousei Ito
    • Organizer
      2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX (Symposium)
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] In silico structural analysis of HLA complexes associated with idiosyncratic drug toxicities2018

    • Author(s)
      Kenji Watanabe, Shigeki Aoki, Takahiro Goto, Liang Qu, Tyuji Hoshino, Kousei Ito
    • Organizer
      In silico structural analysis of HLA complexes associated with idiosyncratic drug toxicities
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Development of an Animal Model Abacavir-Induced HLA-Mediated Liver Injury.2018

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      Song B, Aoki S, Ito K
    • Organizer
      57th SOT Annual Meeting and ToxExpo
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] In Vitro Analyses of Abacavir-Induced Idiosyncratic Toxicity Using Keratinocytes Derived from Hla-Transgenic Mice.2018

    • Author(s)
      Aoki S, Fujimori S, Ito K
    • Organizer
      57thSOT Annual Meeting and ToxExpo
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      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Evaluation of Immune-Mediated Idiosyncratic Drug Toxicity Using Chimeric HLA Transgenic Mice.2018

    • Author(s)
      Susukida T, Aoki S, Kogo K, Fujimori S, Song B, Liu C, Sekine S, Ito K
    • Organizer
      57thSOT Annual Meeting and ToxExpo
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      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HLAの関与する特異体質薬物毒性の予測を目的としたin silico手法の構築2017

    • Author(s)
      渡邉賢治、青木重樹、後藤貴博、瞿良、星野忠次、小阪圭吾、劉聡、久米俊行、伊藤晃成
    • Organizer
      第137年会 日本薬学会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた特異体質薬物毒性メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、宋彬彬、薄田健史、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第44回 日本毒性学会学術年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた皮膚特異的な薬物毒性発症メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      第24回 日本免疫毒性学会学術年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いたアバカビルによる特異体質性肝障害の再現2017

    • Author(s)
      宋彬彬、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
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      第24回 日本免疫毒性学会学術年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 免疫の関与する特異体質薬物毒性評価モデルにおけるキメラ型 HLA遺伝子導入マウスの有用性2017

    • Author(s)
      青木重樹、薄田健史、藤森惣大、宋彬彬、伊藤晃成
    • Organizer
      第24回 日本免疫毒性学会学術年会
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  • [Presentation] Reconstitution of drug hypersensitivity reaction in HLA-transgenic mice model.2017

    • Author(s)
      Kousei Ito
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いた皮膚特異的な薬物毒性メカニズムの解析2017

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      第32回 日本薬物動態学会年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] HLAの関与したアバカビルによる肝障害動物モデルの構築2017

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      宋彬彬、青木重樹、劉聡、薄田健史、向後晃太朗、伊藤晃成
    • Organizer
      第32回 日本薬物動態学会年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来ケラチノサイトを用いた皮膚選択的な特異体質薬物毒性の発症メカニズムの解析2016

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第1回黒潮カンファレンス
    • Place of Presentation
      サンライズ九十九里(千葉県山武郡九十九里町)
    • Year and Date
      2016-10-21
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Evaluation of the immune-mediated idiosyncratic drug toxicity using chimeric HLA transgenic mice2016

    • Author(s)
      薄田健史、青木重樹、藤森惣大、向後晃太郎、伊藤晃成
    • Organizer
      第31回日本薬物動態学会年会
    • Place of Presentation
      キッセイ文化ホール(長野県松本市)
    • Year and Date
      2016-10-13
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Analysis of mechanism of idiosyncratic adverse drug reactions using HLA-Tg mice-derived keratinocytes2016

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第31回日本薬物動態学会年会
    • Place of Presentation
      キッセイ文化ホール(長野県松本市)
    • Year and Date
      2016-10-13
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた免疫の関与する特異体質薬物毒性評価モデルの構築2016

    • Author(s)
      薄田健史、青木重樹、藤森惣大、向後晃太郎、伊藤晃成
    • Organizer
      第23回日本免疫毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場(福岡県北九州市)
    • Year and Date
      2016-09-05
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来ケラチノサイトを用いた特異体質薬物毒性メカニズムの解析2016

    • Author(s)
      藤森惣大、青木重樹、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      第23回日本免疫毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場(福岡県北九州市)
    • Year and Date
      2016-09-05
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた細胞性免疫による特異体質薬物毒性の発現メカニズム解明2015

    • Author(s)
      藤森 惣大、青木 重樹、向後 晃太郎、劉 聡、関根 秀一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第38回 日本分子生物学会年会、第88回 日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01
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      2015 Annual Research Report
  • [Remarks] 副作用の個人差を動物で再現 - HLA導入マウスの開発

    • URL

      https://academist-cf.com/journal/?p=6744

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] HLA導入細胞を用いた特異体質薬物毒性の予測方法」2016

    • Inventor(s)
      青木重樹、藤森惣大、宋彬彬、伊藤晃成
    • Industrial Property Rights Holder
      青木重樹、藤森惣大、宋彬彬、伊藤晃成
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2016-169161
    • Filing Date
      2016-08-31
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-04-16   Modified: 2020-03-30  

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