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Purinergic regulation of dying cell phagocytosis and production of inflammatory and protective factors by microglia

Research Project

Project/Area Number 15K08234
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field General pharmacology
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

Hide Izumi  広島大学, 医歯薬保建学研究科(医), 助教 (20253073)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 酒井 規雄  広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70263407)
Research Collaborator TANAKA SHIGERU  
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywordsミクログリア / 貪食 / トル様受容体4 / P2Y受容体 / ATP / 神経保護 / トル様受容体 / ATP受容体 / P2Y2受容体 / 死細胞貪食 / TAM受容体
Outline of Final Research Achievements

Microglia, resident macrophages of the CNS, play important roles in neuroprotection and neurodegeneration. Lipopolysaccharide (LPS) stimulation caused death of microglia, whereas a portion of microglia survived for a long time. The long-lived microglia were highly phagocytic and exerted protective function. Microglial P2Y2 receptor was involved in phagocytosis of dying cells or neurons. Expression of inflammatory mediators, TNF-alpha or iNOS, was also regulated via P2Y2 receptor. Production of protective factor, activin A, and anti-inflammatory cytokine IL-10 was mediated via P2Y13 receptor, suggesting a novel role of P2Y13 receptor in microglial neuroprotection.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の病態にはミクログリアの活性化と慢性炎症が関与する。また、自閉症などの神経疾患にも炎症とミクログリアの過剰な貪食の関与が示唆されている。本来脳を守るミクログリアが神経傷害を引き起こしてしまう機序として、本研究で示した異なる機能をもつサブセットの存在が考えられる。また、貪食にも炎症因子の産生にも関与するP2Y2受容体は自閉症治療薬スラミンの標的でもあり、スラミンは過剰な貪食と炎症反応を抑制することにより病態を改善する可能性がある。さらにP2Y13受容体の保護的役割も明らかとなり、今後、難治性神経疾患の新しい治療法の開発に繋がることが期待される。

Report

(5 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • 2015 Research-status Report
  • Research Products

    (61 results)

All 2019 2018 2017 2016 2015 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (50 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] The role of adenosine for IgE receptor-dependent degranulation of human peripheral basophils and skin mast cells2018

    • Author(s)
      Matsuo Y, Yanase Y, Irifuku R, Ishii K, Kawaguchi T, Takahagi S, Hide I, Hide M
    • Journal Title

      Allergology International

      Volume: 67 Issue: 4 Pages: 524-526

    • DOI

      10.1016/j.alit.2018.03.007

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
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    • Peer Reviewed / Open Access
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    • Author(s)
      Miyahara T, Adachi N, Seki T, Hide I, Tanaka S, Saito N, Irifune M, Sakai N
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Sci.

      Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 20-29

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.03.008

    • NAID

      120006488442

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    • Author(s)
      Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
    • Journal Title

      J. Neurosci.

      Volume: 38 Issue: 2 Pages: 278-290

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1649-17.2017

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  • [Journal Article] Histamin and Toll-like receptor ligands synergistically induce endothelial cell gap formation by the extrinsic coagulating pathway.2018

    • Author(s)
      Yanase Y, Morioke S, Iwamoto K, Takahagi S, Uchida K, Kawaguchi T, Ishii K, Hide I, Hide M.
    • Journal Title

      J. Allergy Clin. Immunol.

      Volume: 141 Issue: 3 Pages: 1115-1118

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2017.07.026

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    • Author(s)
      Shirafuji T, Ueyama T, Tanaka S, Hide I, Saito N and Sakai N
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 50 Issue: 6 Pages: 177-180

    • DOI

      10.1267/ahc.17028

    • NAID

      130006285168

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
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    • Author(s)
      Kamigaki, M., Hide, I., Yanase, Y., Shiraki, H., Harada, K., Tanaka, Y., Seki, T., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, M., and Sakai. N.
    • Journal Title

      Neurochem. Int.

      Volume: 93 Pages: 82-94

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2016.01.003

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    • Author(s)
      Miyagi, T., Tanaka, S., Hide, I., Shirafuji, T., Sakai, N
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: e0147466-e0147466

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0147466

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    • Author(s)
      Katarao, K., Murakawa, S., Asano, M., Usuki, N., Yamamoto, H., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, I. and Sakai, N.
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 49 Issue: 6 Pages: 197-206

    • DOI

      10.1267/ahc.16029

    • NAID

      130006856398

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
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  • [Presentation] 海馬培養神経細胞に発現するGPR3は軸索形成を促進する2019

    • Author(s)
      田中茂 嶋田直人 白榊紘子 宮城達博 原田佳奈 秀和泉 酒井規雄
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      第92回日本薬理学会年会
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      卜部智晶 原田佳奈 秀和泉 田中茂 河本昌志 酒井規雄
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      第92回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] ポリリン酸によるマクロファージSTAT1制御機構とCXCL10, iNOS産生抑制2019

    • Author(s)
      原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ポリリン酸はLPSによるマクロファージ細胞内情報伝達の活性化と炎症関連分子の産生を調節する2019

    • Author(s)
      原田佳奈、安部奈央、中嶋康陽、楠本萌、中富一彰、平山実穂、岡本桃子、木村美月、秀和泉、田中茂、酒井規雄、石原熊寿
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
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  • [Presentation] Purinergic receptor is involved in dying cell phagocytosis and mediator production in Toll-like receptor 4-activated microglia2018

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      Izumi Hide, Hiroko Shiraki,, Yuhki Yanase, Toshihiko Shirafuji, Shigeru, Tanaka, Norio Sakai
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  • [Presentation] LPS刺激ミクログリアの長期生存におけるp38のリン酸化とGM-CSF受容体シグナルの関与2018

    • Author(s)
      神垣真由美 秀和泉 白榊紘子 田中茂 酒井規雄 赤木宏行
    • Organizer
      第133回日本薬理学会近畿部会
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      柳瀬雄輝 松尾佳美 川口智子 石井香 秀和泉 酒井規雄 秀道広
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      第133回日本薬理学会近畿部会
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  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, accelerated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant via the mechanism independent of Sigma-1receptor.2018

    • Author(s)
      Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
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      第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
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      Shigeru Tanaka, Yuhki Yanase, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
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      Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
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      第61回日本神経化学会大会
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      Shigeru Tanaka, Naoto Shimada, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
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      Neuroscience 2018
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  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant through thesigma-1 receptor-independent mechanism2018

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      Masaya Asano, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka, Norio Sakai
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    • Author(s)
      原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
    • Organizer
      第134回日本薬理学会近畿部会
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      秀 和泉 白榊紘子 神垣真由美 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中 茂 秀 道広 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
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      長崎ブリックホール(長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
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      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤尚亮 酒井規雄
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      第90回日本薬理学会年会
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      長崎ブリックホール(長崎市)
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      2017-03-15
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    • Author(s)
      村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀 和泉 白藤俊彦 田中 茂 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
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      長崎ブリックホール(長崎市)
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      2017-03-15
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      嶋田直人 田中 茂 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎市
    • Year and Date
      2017-03-15
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      秀 和泉 白榊紘子 益田顕拓 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中 茂 秀 道広 酒井規雄
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      第132回日本薬理学会近畿部会
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      酒井規雄 平川明樹 村川青矢 浅野昌也 秀 和泉 白藤俊彦 田中 茂
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      田中茂 嶋田直人 平野耕一 亀岡翼 林亜紀 小栗直人 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 柳瀬雄輝 酒井規雄
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      第131回日本薬理学会近畿部会
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    • Author(s)
      田中 茂 嶋田直人 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
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      酒井規雄、平川明樹、村川青矢、浅野昌也、秀 和泉、白藤俊彦、田中 茂
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      酒井規雄 荊尾一草 村川青矢 浅野昌也 白藤俊彦 秀 和泉 田中 茂
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      Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
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      S. TANAKA, N. SHIMADA, T. MIYAGI, I. HIDE, T. SHIRAFUJI, N. SAKAI
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      田中 茂 嶋田直人 白榊紘子 猪川文朗 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
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      田中 茂、嶋田直人、宮城達博、白榊紘子、秀 和泉、白藤俊彦、酒井規雄
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      京都大学百周年時計台記念館(京都市)
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      2016-11-19
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      San Diego, USA
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      2016-11-12
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      2016-08-20
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      第129回日本薬理学会近畿部会
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      広島県医師会館(広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 黒質線条体系におけるPKCγの基質の解析:Cysteine string protein αリン酸化の細胞生存に対する役割2016

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島県医師会館(広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] セロトニントランスポーター変異体を用いた膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み2016

    • Author(s)
      酒井規雄 村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀 和泉 白藤俊彦 田中 茂
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島県医師会館(広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3を介した神経突起伸長メカニズムの解明2016

    • Author(s)
      田中 茂 嶋田直人 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島県医師会館(広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] PKCgamma knockout Parkinson syndrome model: The role of PKCgamma for Parkinsonian symptoms2016

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第57回 日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      2016-05-20
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ミクログリアのToll-like receptor 4およびプリン受容体を介したVEGFおよびアクチビンAの相乗的発現誘導2016

    • Author(s)
      白榊紘子 秀 和泉 神垣真由美 星野 駿 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中 茂 秀 道広 酒井規雄
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会 2016年3月9日
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-03-09
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3の細胞内動態に伴う細胞局所でのPKA活性化2016

    • Author(s)
      宮城達博 田中 茂 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-03-09
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] 黒質線条体系におけるPKCγ基質の解析:ドパミン遊離と神経細胞生存におけるPKCγのリン酸化の役割2016

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤 尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-03-09
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] GPR3による神経突起伸張にはGβγを介したシグナル伝達経路が関与する2016

    • Author(s)
      田中 茂 嶋田直人 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-03-09
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] α3α5型ニコチン受容体機能のcAMPを介した調節2015

    • Author(s)
      宇野珠世 田中 茂 宮城達博 秀 和泉 白藤俊彦 入舩正浩 酒井規雄
    • Organizer
      第128回日本薬理学会近畿部会 2015年11月20日 大阪
    • Place of Presentation
      大阪市
    • Year and Date
      2015-11-20
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] Analyses of signaling pathways involved in the GPR3-mediated neurite outgrowth2015

    • Author(s)
      Tanaka, S., Miyagi, T., Hide, I., Shirafuji, T., Sakai, N
    • Organizer
      米国神経科学学会2015 2015年10月19日 米国シカゴ
    • Place of Presentation
      米国 シカゴ市
    • Year and Date
      2015-10-19
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      2015 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ドパミン遊離におけるPKCγによるリン酸化の役割2015

    • Author(s)
      白藤俊彦 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄
    • Organizer
      第19回活性アミンに関するワークショップ
    • Place of Presentation
      いわき市
    • Year and Date
      2015-08-20
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] リン酸化プロテオームを用いた黒質線条体におけるPKCγの基質の解析2015

    • Author(s)
      金岡杏純 白藤俊彦 上山健彦 宇和田淳介 吉野健一 高橋英之 足立直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-07-29
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] Tリンパ球に発現するGPR3は実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態発現を修飾する2015

    • Author(s)
      田中 茂 亀岡 翼 宮城達彦 柳瀬雄輝 秀 和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-07-28
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] シグマ1受容体、及びシグマ1受容体リガンドによるセロトニントランスポーター機能調節2015

    • Author(s)
      酒井規雄 浅野昌也 宮城達彦 田中茂 白藤俊彦 秀和泉
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-07-28
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] シグマ1受容体及びシグマ1受容体リガンドがセロトニントランスポーターの機能に及ぼす影響2015

    • Author(s)
      酒井規雄 浅野昌也 横田智香 臼杵直人 白藤俊彦 秀 和泉 田中 茂
    • Organizer
      第127回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      岐阜市
    • Year and Date
      2015-06-26
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      2015 Research-status Report
  • [Presentation] 恒常的Gs活性化型受容体GPR3を介した神経突起伸長メカニズムの検討2015

    • Author(s)
      田中 茂 宮城達博 白藤俊彦 秀 和泉 酒井規雄
    • Organizer
      第127回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      岐阜市
    • Year and Date
      2015-06-26
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      2015 Research-status Report
  • [Remarks] 広島大学大学院医系科学研究科神経薬理学研究室

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/yakuri/

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      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 広島大学大学院医歯薬保建学研究科神経薬理学研究室

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/yakuri/

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      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 広島大学大学院医歯薬保建学研究院神経薬理学研究室

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/yakuri/

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      2016 Research-status Report

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Published: 2015-04-16   Modified: 2020-03-30  

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