患者由来膵癌異種移植腫瘍を用いたエピジェネティック因子を標的とした新規治療の開発

• Project/Area Number: 15K09040
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山本 恵介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10608532)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 膵癌 / エピジェネティクス / 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は難治癌である。その治療抵抗性の一因として、癌細胞を取り囲む豊富な癌関連線維芽細胞(Cancer-associated fibroblasts; CAFs)の存在があげられる。CAFsは増殖因子・代謝産物の供給を介して癌細胞の増殖を促進するのみならず、高度な膠原線維増生により抗がん剤や抗腫瘍免疫療法の障壁を形成する。しかしながら、CAFsがこうした悪性形質を獲得・維持する機序はいまだ不明な点が多い。
申請者らは、膵癌切除検体を免疫不全動物に移植したpatient-derived tumor xenograft (PDX)と、手術検体から樹立したCAFsの初代培養系を用い、線維芽細胞がTGF-β/SMAD3, Hedgehog/Gli1経路の活性化によりCAFに変化する際に、BETタンパクの一つであるBRD4が中心的な役割を果たすことを見出した。さらに、BETタンパクに対する低分子阻害剤JQ1を用いてCAFを正常化、すなわち癌細胞の増殖促進作用や線維化促進作用を喪失させることで、ヒト膵癌PDX腫瘍の増殖や線維化が著明に抑制されること、膵癌の標準治療薬であるgemcitabineの効果を増強することを明らかにした。
BET阻害剤は血液腫瘍を中心に複数の悪性腫瘍でその抗腫瘍効果が報告されており、臨床試験も進行中である。本研究は、BET阻害剤が膵癌細胞に対して直接的に増殖抑制効果を示さないような症例に対しても、間質のリモデリングを介して強力な抗腫瘍効果を示すことを明らかにした点で、他の癌における既報とは一線を画すと考える。また、腫瘍微小環境を構成する細胞は遺伝子変異を伴わないため、エピジェネティックな遺伝子発現調節機構を調整することでその機能を正常化できる可能性があり、実際に腫瘍微小環境の正常化が抗腫瘍効果を発揮しうることを、患者検体を用いて証明できた点が意義深いと考える。

Research Products

• [Journal Article] Stromal remodeling by the BET bromodomain inhibitor JQ1 suppresses the progression of human pancreatic cancer (2016)
  • Author(s): Yamamoto K, Tateishi K, Kudo Y, Hoshikawa M, Tanaka M, Nakatsuka T, Fujiwara H, Miyabayashi K, Takahashi R, Tanaka Y, Ijichi H, Nakai Y,Isayama H, Morishita Y, Aoki T, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N, Fukayama M, Koike K.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Issue: 38 Pages: 61469-61484
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11129
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Epigenetic remodeling of cancer-associated fibroblasts through BET inhibition suppresses pancreatic cancer progression (2016)
  • Author(s): Keisuke Yamamoto, Keisuke Tateishi, Takuma Nakatsuka, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Norihiro Kokudo, Masashi Fukayama, Kazuhiko Koike
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stromal remodeling by the BET bromodomain inhibitor JQ1 suppresses the progression of human pancreatic cancer (2016)
  • Author(s): Keisuke Yamamoto, Keisuke Tateishi, Mayumi Hoshikawa, Mariko Tanaka, Koji Miyabayashi, Ryota Takahashi, Hideaki Ijichi, Yosuke Nakai, Hiroyuki Isayama, Minoru Tada, Taku Aoki, Yoshihiro Sakamoto, Kiyoshi Hasegawa, Norihiro Kokudo, Masashi Fukayama, Kazuhiko Koike
  • Organizer: 第47回日本膵臓学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-08-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stromal remodeling by the BET bromodomain inhibitor JQ1 suppresses the progression of human pancreatic cancer. (2016)
  • Author(s): Keisuke Yamamoto, Keisuke Tateishi, Yotaro Kudo, Mayumi Hoshikawa, Mariko Tanaka, Hideaki Ijichi, Yousuke Nakai, Hiroyuki Isayama, Yasuyuki Morishita, Taku Aoki, Yoshihiro Sakamoto, Kiyoshi Hasegawa, Norihiro Kokudo, Masashi Fukayama, and Kazuhiko Koike
  • Organizer: AACR 2016, Special conference on pancreatic cancer
  • Place of Presentation: JW Marriott Orlando Grande Lakes in Orlando, FL.
  • Year and Date: 2016-05-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 臨床検体を用いた膵癌xenograft モデルの樹立とその応用 (2016)
  • Author(s): 山本恵介, 立石敬介, 小池和彦
  • Organizer: 第１０２回 日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2016-04-21