Hepatic amino acid-mTOR pathway plays an important role in the development of metabolic syndrome

• Project/Area Number: 15K09407
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Uno Kenji 東北大学, 大学病院, 助教 (50596632)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: メタボリックシンドローム / mTOR / 肥満 / 臓器間神経ネットワーク / 糖代謝 / 脂質代謝

Outline of Final Research Achievements

In mammals, the interorgan neuronal network, centered upon the brain, is considered to play an important role in maintaining metabolic homeostasis in the whole-body levels. However, it has been demonstrated that nutrient overloads due to food energy excess deteriorates this neuronal system and then contributes to the development of obesity and metabolic syndrome.
In this study, we focus on both hepatic amino acid (AA) metabolism and mTOR pathway, the downstream target of AA signaling. Modulation of hepatic AA-mTOR pathway through adenoviral gene delivery system has identified the internutrient coordination among AA and lipid metabolism, which is mediated by interorgan neuronal system. In the future, the additional works are needed to clarify new neuronal networks and molecular targets for the regulation of these networks.

Research Products

• [Journal Article] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis. (2018)
  • Author(s): Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H
  • Journal Title: Diabetes Research and Clinical Practice Volume: 139 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Olfactory receptors are expressed in pancreatic beta-cells and promote glucose-stimulated insulin secretion. (2018)
  • Author(s): Munakata Y, Yamada T, Imai J, Takahashi K, Tsukita S, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Hatakeyama H, Kanzaki M, Miyazaki JI, Oka Y, Katagiri H
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1499-1499
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19765-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuronal signals regulate obesity induced beta-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism. (2017)
  • Author(s): Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi H, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1930-1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] メタボリックシンドロームの病態形成における臓器間神経ネットワークの意義の解明 (2017)
  • Author(s): 宇野健司
  • Journal Title: 東北医学雑誌 Volume: 129 Pages: 59-60
  • NAID: 130005276999
• [Journal Article] ES Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistanse by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity. (2017)
  • Author(s): Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomarai S, Katagiri H
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 18 Issue: 8 Pages: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of Hypoxia Inducible Factor 1α Subunit Pathway in Steatotic Liver Contributes to Formation of Cholestrol Gallstones. (2017)
  • Author(s): Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 30012-4
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MicroRNAs 106b and 222 Improve Hyperglycemia in a Mouse Model of Insulin-Deficient Diabetes via Pancreatic beta-Cell Proliferation. (2016)
  • Author(s): Tsukita S, Yamada T, Takahashi K, Munakata Y, Hosaka S, Takahashi H, Gao J, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Katagiri H
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 15 Pages: 163-172
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of the interorgan neuronal network in the development of metabolic syndrome. (2016)
  • Author(s): Kenji Uno
  • Journal Title: Diabetology International Volume: 7 Pages: 205-211
  • NAID: 130005276999
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of the interorgan neuronal network in the development of metabolic syndrome (2016)
  • Author(s): 宇野健司
  • Journal Title: Journal of the Japan Diabetes Society Volume: 59 Issue: 10 Pages: 700-702
  • DOI: 10.11213/tonyobyo.59.700
  • NAID: 130005276999
  • ISSN: 0021-437X, 1881-588X
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 臓器連関のフォロンティア (2016)
  • Author(s): 宇野健司、片桐秀樹
  • Journal Title: Diabetes Frontier Volume: 27 Pages: 331-336
• [Journal Article] Dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, acutely reduces energy expenditure in BAT via neural signals in mice. (2016)
  • Author(s): Yumiko Chiba, Tetsuya Yamada, Sohei Tsukita, Kei Takahashi, Yuichiro Munakata, Yuta Shirai, Shinjiro Kodama, Yoichiro Asai, Takashi Sugisawa, Kenji Uno, Shojiro Sawada, Junta Imai, Kazuhiro Nakamura, Hideki Katagiri
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 11 Issue: 3 Pages: e0150756-e0150756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150756
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] メタボリックインフォメーションハイウェイ (2016)
  • Author(s): 宇野健司，片桐秀樹
  • Journal Title: 新時代の臨床糖尿病学 (上) Volume: 74 Pages: 193-197
• [Journal Article] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals (2015)
  • Author(s): Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Kaneko K, Ono H, Asano T, Oka Y, Katagiri H
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 6 Issue: 1 Pages: 7940-7940
  • DOI: 10.1038/ncomms8940
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impacts of the Great East Japan Earthquake on diabetic patients. (2015)
  • Author(s): anaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y and Katagiri H.
  • Journal Title: J Diabetes Invest. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1111/jdi.12336
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 臓器連関による糖・脂質代謝調節 (2015)
  • Author(s): 宇野健司，片桐秀樹
  • Journal Title: 細胞 Volume: 47 Pages: 12-15
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における肝インス リンシグナル関連遺伝子の発現解析 (2017)
  • Author(s): 澤田正二郎，本間緑，上野義之，村上圭吾，山田哲也， 高俊弘，児玉慎二郎，井泉知仁，高橋圭，突田壮平， 宇野健司，今井淳太，嘉数英二，近藤泰輝，水野恵， 川岸直樹，下瀬川徹，片桐秀樹
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 動悸を主訴に受診した劇症1型糖尿病の一例 (2017)
  • Author(s): 中島健子, 佐竹千尋, 児玉慎二郎, 金子礼, 木幡将人, 穂坂真一郎, 宇野健司, 澤田正二郎, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [Presentation] 妊娠中に糖尿病ケトアシドーシスに陥った2型糖尿病の1例 (2017)
  • Author(s): 澤田正二郎, 遠藤彰, 穂坂真一郎, 浅井洋一郎, 宇野健司, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [Presentation] 両側感音性難聴出現を契機に確定診断に至った孤発性ミトコンドリア糖尿病（MDM） (2017)
  • Author(s): 佐々木結萌子, 児玉慎二郎, 大嶽苑子, 金子礼, 菅原裕人, 清家準朗, 宇野健司, 澤田正二郎, 今井淳太, 山田哲也, 片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第55回東北地方会
• [Presentation] 肥満における臓器間神経ネットワーク機構の発見とメタボリックシンドローム発症機序の解明 (2016)
  • Author(s): 宇野健司
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京（東京ファッションタウン）
  • Year and Date: 2016-10-07
  • Invited
• [Presentation] 臓器間神経ネットワークが担う新たな栄養素間ネットワーク機構 (2016)
  • Author(s): 宇野健司、片桐秀樹
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京（東京ファッションタウン）
  • Year and Date: 2016-10-07
  • Invited
• [Presentation] 臓器間神経ネットワークが有するメタボリックシンドローム発症機序 (2016)
  • Author(s): 宇野健司、片桐秀樹
  • Organizer: 第39回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター）
  • Year and Date: 2016-09-30
  • Invited
• [Presentation] メタボリックシンドロームの病態形成における臓器間神経ネットワークの意義の解明 (2016)
  • Author(s): 宇野健司
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都（国立京都国際会館）
  • Year and Date: 2016-05-19
  • Invited
• [Presentation] 嗅覚受容体は膵β細胞に発現しグルコース応答性インスリン分泌を促進する (2016)
  • Author(s): 宗像佑一郎, 山田哲也, 今井淳太, 突田壮平, 高橋圭, 白井勇太, 児玉慎二郎, 浅井洋一郎, 椙澤貴志, 千葉弓子, 高橋広延, 穂坂真一郎, 井泉知仁, 高俊弘, 宇野健司, 澤田正二郎, 畠山裕康, 神崎展, 宮崎純一, 片桐秀樹
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都（国立京都国際会館）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] Neuronal network from the liver regulates systemic lipid metabolism (2016)
  • Author(s): Kenji Uno, Hideki Katagiri
  • Organizer: The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22
  • Invited
• [Presentation] 脂質代謝を調節する肝からの新たな臓器間神経ネットワーク (2015)
  • Author(s): 宇野 健司、片桐 秀樹
  • Organizer: 心血管代謝週間2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-10
  • Invited
• [Presentation] ERストレスタンパクCHOPは脂肪組織マクロファージ極性変化を介してインスリン抵抗性を調節する (2015)
  • Author(s): 鈴木 亨, 高 俊弘, 石垣 泰, 澤田 正二郎, 近藤 敬一, 井泉 知仁, 高橋 圭, 突田 壮平, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Neuronal signals from the hepatic amino acid/mTOR/S6K pathway regulates systemic lipid metabolism (2015)
  • Author(s): Kenji Uno, Hideki Katagiri
  • Organizer: 75th Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 2015-06-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オクタン酸はG蛋白共役型受容体を介してグルコース応答性インスリン分泌を促進する (2015)
  • Author(s): 宗像 佑一郎, 山田 哲也, 今井 淳太, 突田 壮平, 高橋 圭, 白井 勇太, 児玉 慎二郎, 浅井 洋一郎, 椙澤 貴志, 千葉 弓子, 高橋 広延, 近藤 敬一, 高 俊弘, 金子 慶三, 宇野 健司, 澤田 正二郎, 宮崎 純一, 岡 芳知, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 1型糖尿病における細小血管合併症と血糖変動の関連性 (2015)
  • Author(s): 澤田 正二郎, 鴇田 藍, 本蔵 理恵子, 金子 礼, 高橋 圭, 突田 壮平, 近藤 敬一, 金子 慶三, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 小胞体ストレスタンパクCHOPは脂肪組織マクロファージ極性変化を介してインスリン抵抗性を調節する (2015)
  • Author(s): 鈴木 亨, Junhong Gao, 石垣 泰, 澤田 正二郎, 近藤 敬一, 井泉 知仁, 高橋 圭, 突田 壮平, 金子 慶三, 宇野 健司, 今井 淳太, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Book] プラクティス・セレクション 糖尿病医療を志す 先達から若き人へ贈る言葉129 (2017)
  • Author(s): 宇野健司
  • Total Pages: 288
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
  • ISBN: 9784263236499
• [Book] 臓器間神経ネットワークを介した栄養素の代謝調節機構 別冊「医学のあゆみ」病態栄養学UPDATE (2017)
  • Author(s): 宇野健司、片桐秀樹
  • Total Pages: 144
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] プラクティス・セレクション 糖尿病医療を志す 先達から若き人へ贈る言葉129 (2017)
  • Author(s): 宇野健司
  • Total Pages: 288
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 「解明」から「制御」へ 肥満症のメディカルサイエンス (2016)
  • Author(s): 宇野健司, 片桐秀樹
  • Total Pages: 212
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 腎・高血圧の最新治療 (2016)
  • Author(s): 宇野健司, 片桐秀樹
  • Total Pages: 52
  • Publisher: フジメディカル出版