間質応答を利用した乳癌治療の効率化

• Project/Area Number: 15K10067
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research (2017); Kyorin University (2015-2016)
• Principal Investigator: 上野 貴之 公益財団法人がん研究会, 有明病院 乳腺外科, 部長 (40452362)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: オートファジー / 内分泌療法 / 化学内分泌療法 / 間質応答 / エネルギー代謝 / 血管新生 / 抗癌治療

Outline of Annual Research Achievements

ホルモン受容体陽性乳癌において、アロマターゼ阻害剤はアポトーシスを誘導せず、オートファジーを誘導すること、一方、化学内分泌療法であるアロマターゼ阻害剤＋経口シクロフォスファマイドでは、オートファジーのみでなくアポトーシスも増加することを示してきた。今回、アロマターゼ阻害剤＋経口シクロフォスファマイドは、腫瘍に対する直接作用のみでなく、血管間質に対する作用（抗血管新生作用）もあると考え、循環血液中血管内皮細胞（ＣＥＣ）の計測を行った。その結果、治療効果の認められない症例では治療によりＣＥＣが増加したが、治療効果として腫瘍が縮小した症例では、ＣＥＣは変化しなかった。これは、腫瘍細胞の死滅による血管新生の誘導が抑制されたためと考えられ、ＣＥＣ計測は治療効果モニタリングに有用と考えられる。この結果につき論文にて発表した。
また、腫瘍と間質の相互作用を基礎的に追究するため、両面共培養系を用いて、がん細胞と線維芽細胞の共培養下における薬物反応性について検討した。乳がん細胞株であるMCF-7と線維芽細胞を共培養し、エストロゲン涸渇条件下と、mTOR阻害剤であるシロリムス存在下でがん細胞の反応性を検討した。その結果、エストロゲン涸渇条件では、がん細胞にアポトーシスが誘導されず、シロリムスの添加により、アポトーシスが誘導されると共に、オートファジーも誘導されることが確認された。現在、線維芽細胞にオートファジーを誘導した状態で、がん細胞の治療反応性について検討を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

両面培養系に関して、培養条件の基礎的な検討は済んでいたが、薬物に対する反応性の検討において、細胞の回収方法の検討や、解析方法の検討に時間がかかった。現在細胞の回収や解析に関しては検討が終了し、より安定した解析ができるよう調整段階である。また、施設の異動が重なり、研究環境の整備に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

両面培養に関しては、細胞の回収や解析方法に関する条件検討は進んでおり、さらに安定した測定ができるように調整を行っている。今後、ホルモン療法に分子標的治療を組み合わせた治療も含め、治療反応性の検討を行っていく。
新たな臨床試験である、治療反応性をガイドにした化学内分泌療法の術前療法、の検体がすでに集まっており、ＣＥＣの変化と治療反応性について検討を始めた。また、この臨床試験の組織を用いて、いままで報告してきた細胞死の態様や、間質のオートファジーが治療効果に及ぼす影響に関する検証作業を進める。

Research Products

• [Journal Article] A multicenter phase II trial of neoadjuvant letrozole plus low-dose cyclophosphamide in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer (JBCRG-07): therapeutic efficacy and clinical implications of circulating endothelial cells. (2018)
  • Author(s): Ueno T, Masuda N, Kamigaki S, Morimoto T, Akiyama F, Kurosumi M, Tsuda H, Mikami Y, Tanaka S, Morita S, Toi M.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: - Pages: 1516-1516
  • DOI: 10.1002/cam4.1516
  • NAID: 120006496947
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of clinical response to neoadjuvant endocrine therapy on patient outcomes: a follow-up study of JFMC34-0601 multicentre prospective neoadjuvant endocrine trial (2018)
  • Author(s): Ueno T, Saji S, Masuda N, Kuroi K, Sato N, Takei H, Yamamoto Y, Ohno S, Yamashita H, Hisamatsu K, Aogi K, Iwata H, Yamanaka T, Sasano H, Toi M.
  • Journal Title: ESMO Open Volume: -
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000314
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase I/II pharmacokinetics/pharmacodynamics study of irinotecan combined with S-1 for recurrent/metastatic breast cancer in patients with selected UGT1A1 genotypes (the JBCRG-M01 study) (2017)
  • Author(s): Ishiguro H, Saji S, Nomura S, Tanaka S, Ueno T, Onoue M, Iwata H, Yamanaka T, Sasaki Y, Toi M.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: - Pages: 1258-1258
  • DOI: 10.1002/cam4.1258
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathway level alterations rather than mutations in single genes predict response to HER2 targeted therapies in the neo-ALTTO trial. (2017)
  • Author(s): Shi W, Jiang T, Nuciforo P, Hatzis C, Holmes E, Harbeck N, Sotiriou C, Pena L, Loi S, Rosa DD, Chia S, Wardley A, Ueno T, Rossari J, Eidtmann H, Armour A, Piccart-Gebhart M, Rimm DL, Baselga J, Pusztai L.
  • Journal Title: Ann Oncol. Volume: 28 Pages: 128-135
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw434
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The lack of increases in circulating endothelial progenitor cell as a negative predictor for pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients (2017)
  • Author(s): Sunao Tanaka, Takayuki Ueno, Hiroshi Ishiguro, Satoshi Morita & Masakazu Toi
  • Journal Title: npj Precision Oncology Volume: 1 Pages: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41698-017-0006-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical significance of the expression of autophagy-associated marker, beclin 1, in breast cancer patients who received neoadjuvant endocrine therapy (2016)
  • Author(s): Ueno T, Saji S, Sugimoto M, Masuda N, Kuroi K, Sato N, Takei H, Yamamoto Y, Ohno S, Yamashita H, Hisamatsu K, Aogi K, Iwata H, Imoto S, Sasano H, Toi M
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 16 Pages: 230-230
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2270-9
  • NAID: 120005973398
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Characteristic gene expression profiles of human fibroblasts and breast cancer cells in a newly developed bilateral coculture system. (2015)
  • Author(s): Ueno T, Utsumi J, Toi M, Shimizu K
  • Journal Title: Biomed Res Int. Volume: 2015 Pages: 960840-960840
  • DOI: 10.1155/2015/960840
  • NAID: 120005745649
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Updates on the clinical utility of 21-gene assay recurrence score (Oncotype DX). (2017)
  • Author(s): Takayuki Ueno
  • Organizer: Organisation for Oncology and Translational Research 13th Annual Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Tailored neoadjuvant endocrine therapy and chemo-endocrine therapy for postmenopausal patients with estrogen receptor-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative primary breast cancer. (2017)
  • Author(s): Norikazu Masuda, Nobuaki Sato, Takashi Morimoto, Takayuki Ueno, et al.
  • Organizer: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposiusm
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Circulating tumor cells: their clinical application and therapeutic potential (2016)
  • Author(s): Takayuki Ueno
  • Organizer: The 14th Asian Breast Disease Association Meeting & Symposium
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 単一細胞レベルでのバイオマーカー探索 (2016)
  • Author(s): 上野貴之
  • Organizer: 第24回 日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-06-16
  • Invited
• [Presentation] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2016)
  • Author(s): Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2016)
  • Author(s): Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kentaro Imi, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • Organizer: The 4th International Conference of Federation of Asian Clinical Oncology
  • Place of Presentation: Xiamen, China
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2015)
  • Author(s): Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kentaro Imi, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • Organizer: 3rd International Conference of Federation of Asian Clinical Oncology
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ER陽性乳癌組織におけるER発現とKi67発現の腫瘍内heterogeneityの解析 (2015)
  • Author(s): 上野貴之、伊東大樹、伊美建太郎、宮本快介、北村真奈美、井本滋
  • Organizer: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-07-02
• [Presentation] pCR再考 (2015)
  • Author(s): 上野貴之
  • Organizer: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-07-02
  • Invited