Population pharmacokinetic-pharmacodynamic model analysis of drug plasma concentration in cancer chemotherapy

• Project/Area Number: 15K18937
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Kobuchi Shinji 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70747237)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 母集団薬物動態解析 / 薬物動態-薬力学的（PK-PD）モデル解析 / 個別化医療 / フッ化ピリミジン系抗がん剤 / 薬物動態－薬力学的（PK-PD）モデル解析 / 日内変動 / がん化学療法 / 経口フッ化ピリミジン系抗がん剤 / 母集団解析 / 薬物動態－薬力学的（PK-PD）解析 / 骨髄抑制 / 抗がん剤 / 5-フルオロウラシル

Outline of Final Research Achievements

To develop the personalized chemotherapeutic strategies based on a pharmacokinetic-guided administration of 5-fluorouracil (5-FU), population pharmacokinetic model analysis were performed and pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models were constructed. Inter- and intra-individual variations in plasma concentrations of 5-FU and myelosuppression were evaluated using rats. Circadian patterns of clearance of 5-FU could be characterized and the population PK-PD model successfully described the time-course alterations and individual predictions of the blood cell counts after administration of 5-FU. These findings provide useful information on the cost-effective chemotherapeutic strategies and contribute to improve clinical outcome.

Research Products

• [Journal Article] Circadian variations in the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites in rats. (2018)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukiko Yazaki, Yukako Ito, and Toshiyuki Sakaeda
  • Journal Title: Eur. J. Pharm. Sci. Volume: 112 Pages: 152-158
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2017.11.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacokinetic and toxicodynamic evaluation of oxaliplatin-induced neuropathy and hematological toxicity in rats. (2018)
  • Author(s): Yukako Ito, Shinji Kobuchi, Risa Shimizu, Yosuke Katsuyama:
  • Journal Title: Cancer Chemother. Pharmacol., Volume: 81(1): Issue: 1 Pages: 155-161
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3485-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of a bolus injection of 5-fluorouracil on dihydropyrimidine dehydrogenase activity in rats receiving continuous infusion of 5-fluorouracil. (2016)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Asuka Hayashi, Mayu Taniguchi, Yukako Ito, Takao Tamura and Toshiyuki Sakaeda
  • Journal Title: Cancer Chemother. Pharmacol., Volume: 78 Issue: 3 Pages: 517-523
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3105-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of 5-fluorouracil for toxicities in rats (2016)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukako Ito, and Toshiyuki Sakaeda
  • Journal Title: Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 707-718
  • DOI: 10.1007/s13318-016-0389-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Population pharmacokinetic modelling and simulation of 5-fluorouracil incorporating a circadian rhythm in rats. (2016)
  • Author(s): Kobuchi S, Ito Y, Nakano Y, and Sakaeda T.
  • Journal Title: Xenobiotica Volume: 46 Issue: 7 Pages: 597-604
  • DOI: 10.3109/00498254.2015.1100767
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 癌化学療法における細胞間質液モニタリングの有用性に関する検討 (2018)
  • Author(s): 徳永寛人、鶴田弘明、河渕真治、伊藤 由佳子、栄田 敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] FOLFIRINOX療法における抗癌剤の体内動態とバイオマーカーに関する検討 (2018)
  • Author(s): 森わかな、伊藤由佳子、河渕真治、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 膵癌化学療法における治療選択バイオマーカーに関する検討 (2018)
  • Author(s): 柄田佐和子、伊藤由佳子、河渕真治、堀口繁、加藤博也、白羽英則、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 大腸癌モデルラットにおけるオキサリプラチン誘発急性末梢神経障害と血漿中薬 物濃度に関する基礎的検討 (2018)
  • Author(s): 森本実希、武貞和希、高橋千春、武田茉子、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 腎障害時のオキサリプラチン体内動態に関する検討 (2018)
  • Author(s): 甲斐美優、古家真優、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 腎障害モデルラットにおける TS-1 の体内動態に関する基礎的検討 (2018)
  • Author(s): 古家真優、甲斐美優、河渕真治、伊藤由佳子、栄田 敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] TS-1 反復投与後の体内動態と DPD 活性に関する基礎的検討 (2018)
  • Author(s): 田野遥、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] オキサリプラチン投与による骨髄抑制発現と体内動態の関連性 (2017)
  • Author(s): 勝山陽介、清水理紗、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 大腸がんラットにおけるUFTの薬物動態学的/薬力学的評価 (2017)
  • Author(s): 津田基、佐藤孝和、岡村真生、中村貴憲、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 大腸癌モデルラットにおけるオキサリプラチンの体内動態と蓄積性末梢神経障害の評価 (2017)
  • Author(s): 武貞和希、清水理紗、高橋千春、武田茉子、森本実希、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 大腸がん化学療法における5-フルオロウラシルの血漿中濃度維持に及ぼすイリノテカンの影響 (2017)
  • Author(s): 西尾夏美、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 日本薬剤学会第32年会
• [Presentation] Population pharmacokinetic-pharmacodynamic model of 5-fluorouracil for myelosuppression and body weight loss (2017)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preclinical and clinical studies on establishment of invasive marker of dihydropyrimidine dehydrogenase activity and its usefulness in 5-fluorouracil-based chemotherapy (2017)
  • Author(s): Yukako Ito, Shinji Kobuchi, Shigeru Horiguchi, Hironari Kato, Hidenori Shiraha, Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumoral distribution of tegafur and 5-fluorouracil after UFT administration to colorectal cancer rats (2017)
  • Author(s): Takanori Nakamura, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] UFTの体内動態に及ぼす日内変動の影響 (2017)
  • Author(s): 髙松大基、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] イリノテカンの骨髄抑制に関する薬物動態学的/毒性薬力学的評価 (2017)
  • Author(s): 森賢也、西尾夏美、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるafatinibの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 中尾桂子、金津正樹、西條伸彦、園延尚子、直木陽子、小林岳彦、竹内奈緒子、田宮基裕、伊佐俊一 、田宮朗裕、大町直樹、沖塩協一、今井公江、河渕真治、栄田敏之、平島智徳、安宅信二
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] オキサリプラチン誘発蓄積性末梢神経障害の発現予測に関する血漿中オキサリプラチン濃度と総白金濃度との比較 (2017)
  • Author(s): 武田茉子、武貞和希、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第27回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of oxaliplatin for hematological toxicity in rats (2017)
  • Author(s): Yosuke Katsuyama, Shinji Kobuchi, Yukako Ito and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 日本薬物動態学会第32回年会
• [Presentation] Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling and simulation of UFT on multiple dosing in colorectal cancer rats (2017)
  • Author(s): Motoi Tsuda, Maki Okamura, Takanori Nakamura, Shinji Kobuchi, Yukako Ito and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 日本薬物動態学会第32回年会
• [Presentation] Pharmacokinetics and toxicodynamics of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in colorectal cancer model rats (2017)
  • Author(s): Waki Takesada, Mako Takeda, Miki Morimoto, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 日本薬物動態学会第32回年会
• [Presentation] 大腸がんモデルラットにおけるオキサリプラチン反復投与後の抗腫瘍効果に関する薬物動態学的/薬力学的評価 (2017)
  • Author(s): 高橋千春、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第38回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] 母集団薬物動態解析によるカペシタビン投与後の5-fluorouracilの日内変動把握 (2016)
  • Author(s): 矢崎由希子、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • Place of Presentation: 鳥取
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] Population pharmacokinetic analysis of capecitabine for circadian variations in rats (2016)
  • Author(s): Yukiko Yazaki, Shinji Kobuchi, Yukako Ito and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 日本薬物動態学会第31回年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] Tumoral distribution of capecitabine and 5-fluorouracil after capecitabine administration to colorectal cancer rats (2016)
  • Author(s): Yusuke Nose, Takakazu Sato, Shinji Kobuchi, Yukako Ito and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Capecitabineの体内動態に及ぼす5-fluorouracil先行急速静脈内投与の影響 (2016)
  • Author(s): 芥川真子、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] カペシタビン反復投与後のカペシタビンの体内動態及び腫瘍内濃度の変動 (2016)
  • Author(s): 佐藤孝和、能勢祐輔、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第1回日本臨床薬理学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 5-fluorouracilの急速静脈内投与によるdihydropyrimidine dehydrogenase活性への影響 (2015)
  • Author(s): 林明日香、谷口真優、河渕真治、伊藤由佳子、田村孝雄、栄田敏之
  • Organizer: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京都 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2015-12-09
• [Presentation] 5-FUの体内動態に影響を及ぼす肥満の影響 (2015)
  • Author(s): 児玉亮二、春名真理子、河渕真治、伊藤由佳子、田村孝雄、栄田敏之
  • Organizer: 第25回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] Pharmacokinetic alterations of capecitabine and 5-fluorouracil after repeated administration of capecitabine to rats with colorectal cancer (2015)
  • Author(s): Sato T, Shinohara K, Kobuchi S, Ito Y, and Sakaeda T.
  • Organizer: 日本薬物動態学会第30回年会
  • Place of Presentation: 東京都 タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-11-12
• [Presentation] Increase in steady-state plasma concentrations of 5-fluorouracil (5-FU) via the suppression of dihydropyrimidine dehydrogenase activity by a bolus injection of 5-FU in advance (2015)
  • Author(s): Kobuchi S, Ito Y, Tamura T, and Sakaeda T.
  • Organizer: 14th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • Place of Presentation: Rotterdam, Netherlands
  • Year and Date: 2015-10-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 5-フルオロウラシルの血漿中濃度の日内変動に関する基礎的検討 (2015)
  • Author(s): 中野佑也，河渕真治，吉岡涼輔，中野一樹，伊藤由佳子，田村孝雄，栄田敏之
  • Organizer: 第32回日本TDM学会･学術大会
  • Place of Presentation: 長野県松本市 キッセイ文化ホール
  • Year and Date: 2015-05-23