Fibrocyte分化制御による肺線維症の新規治療戦略への展開

• Project/Area Number: 15K19421
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐藤 正大 徳島大学, 大学病院, 助教 (80530899)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: fibrocyte / 肺線維症 / nintedanib

Outline of Annual Research Achievements

FibrocyteはCD14陽性monocyte由来のコラーゲン産生能を持つ細胞で、線維化における役割が注目されている。NintedanibはFGFR、PDGFR及びVEGFRに対するマルチキナーゼ阻害薬であり、特発性肺線維症に対する抗線維化効果が期待されているが、作用メカニズムに不明な点も残されている。今回、我々はNintedanibのヒトfibrocyte機能に及ぼす効果の解析を行い、その抗線維化メカニズムについて検討した。
in vitroにおける検討の結果、fibrocyteはmonocyteやfibroblastよりも多量のPDGF-AAやPDGF-BBを分泌しており、FGF-2もfibroblastと比較して同等程度の量を分泌していたことを示した。また、fibrocyteの培養上清中に含まれるgrowth factorによるfibroblastへの増殖刺激作用と、それに対するnintedanibの阻害効果を検討したところ、fibrocyte培養上清により、fibroblastの増殖が促進され、更にnintedanibを加えることにより、その増殖活性は量依存的に阻害された。
次にnintedanibがmonocyteやfibrocyteへ及ぼす作用について検討した。Nintedanibの投与はfibronectin-coated dish上におけるmonocyteからfibrocyteへの分化誘導を抑制し、recombinant FGF2やPDGF-BB、VEGF-Aの投与は分化誘導を促進した。更に分化後のfibrocyteのFGF-2やPDGF-BBに誘発された遊走を阻害した。
これらin vitroで得られた結果を経て、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおけるnintedanibの抗線維化効果を検討した。nintedanibは同モデルのday7における肺内浸潤fibrocyte数を減少させ、day21における線維化スコアを低下させた。
これらの結果から、Nintedanibはfibrocyteを介した多彩な抗線維化効果を有している可能性が示唆された。in vitroの結果は2015年の米国胸部学会において発表された。

Research Products

• [Journal Article] A Patient with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Showing a Sustained Pulmonary Function due to Treatment with Pirfenidone (2016)
  • Author(s): Sato S, Hanibuchi M, Takahashi M, Fukuda Y, Morizumi S, Toyoda Y, Goto H, Nishioka Y.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 55 Issue: 5 Pages: 497-501
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5047
  • NAID: 130005132615
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice (2015)
  • Author(s): Seidai Sato, Yuka Kawamata, Akiko Takahashi, Yoshinori Imai, Aki Hanyu, Atsushi Okuma, Masaki Takasugi, Kimi Yamakoshi, Hiroyuki Sorimachi, Hiroaki Kanda, Yuichi Ishikawa, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka, Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 7035-7035
  • DOI: 10.1038/ncomms8035
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IPFの病理・病態生理「細胞生物学, 分子病態」 (2015)
  • Author(s): 佐藤正大, 西岡安彦
  • Journal Title: 最新医学別冊 診断と治療のABC 108特発性肺線維症とその周辺疾患 Volume: 108 Pages: 42-47
• [Journal Article] Fibrocyte (2015)
  • Author(s): 西岡安彦, 阿部秀一, 佐藤正大, 後東久嗣
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 3 Pages: 60-63
• [Journal Article] ヒトfibrocyte分化における遺伝子発現解析と分子標的治療薬による分化制御の検討 (2015)
  • Author(s): 佐藤正大, 後東久嗣, 阿部秀一, 竹﨑彰夫, 河野弘, 青野純典, 西岡安彦
  • Journal Title: 分子呼吸器病 Volume: 19 Pages: 135-139
• [Presentation] Effect of Kinase Inhibitors for Growth Factor Receptors on the Differentiation of Human Fibrocytes (2015)
  • Author(s): Seidai Sato, Hisatsugu Goto, Shuichi Abe, Terumi Yoshijima, Hiroyasu Okazaki, Akio Takezaki, Yoshinori Aono, Masaki Hanibuchi, Yasuhiko Nishioka
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference 2015 International Conference
  • Place of Presentation: デンバー（米国）
  • Year and Date: 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺線維芽細胞に対するfibrocyteの作用とnintedanibの抑制効果 (2015)
  • Author(s): 佐藤正大, 後東久嗣, 森住俊, 阿部秀一, 吉嶋輝実, 岡﨑弘泰, 埴淵昌毅, 西岡安彦
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-19