乳癌浸潤PD-1発現T細胞の特徴に基づくPD-1標的療法の効果予測

• Project/Area Number: 15K21087
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor therapeutics; Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小林 志緒 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (30721378)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: PD-1 / CXCL13 / human

Outline of Annual Research Achievements

近年PD-1標的療法などの免疫チェックポイントに対する抗体療法の有効性が様々な癌において示される一方で無効例も存在するため、患者選択の基準となる効果予測因子の探索が求められている。PD-1標的療法は、腫瘍浸潤T細胞を活性化する事で癌に対する免疫応答を惹起し治療効果を発揮するがその標的となるPD-1発現T細胞については不明な点が多い。申請者は腫瘍に存在するPD-1発現CXCL13産生T細胞に着目し、この細胞へのPD-1標的療法の効果を検討し、腫瘍にこの細胞が多く存在する患者におけるPD-1標的療法の効果予測を行うことを目的とした。
乳癌組織に浸潤するPD-1発現CXCL13産生T細胞はリンパ球の集積に関与していると考えられている。実際申請者が研究協力者より入手した新鮮乳癌患者腫瘍組織の解析を行ったところPD-1陽性CXCL13産生CD4陽性T細胞の浸潤が確認された。次にCXCL13産生CD4陽性T細胞がリンパ球集積能を持つか否かをin vitroにて検証したところ、T細胞、B細胞の集積が認められた。さらに、このCXCL13産生T細胞へのPD-1シグナルの影響を調べるため、CD4陽性T細胞のPD-1分子をshRNAにて用いノックダウンさせ、CXCL13産生細胞への分化、CXCL13産生能について検討を行った。PD-1分子のノックダウン後もCXCL13産生細胞への分化には差がなく、またCXCL13産生能についても差は認められなかった事より、PD-1シグナルはCXCL13産生細胞の機能に大きな影響を及ぼさない事が予測された。申請者の行った解析と過去の報告より、CXCL13産生CD4陽性T細胞は腫瘍内にリンパ球を集積する事により抗腫瘍活性を発揮していると考えられる。これらの細胞にはPD-1シグナルは大きな影響を及ぼさない可能性が申請者らの研究で示唆された。