Novel Therapy using CAR Peptide Protects the Septic myocardial Injury

• Project/Area Number: 16H05497
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Emergency medicine
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: Okada Hideshi 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30402176)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹村 元三 朝日大学, 歯学部, 教授 (40283311) ; 岡本 遥 (池庄司) 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 (50585239) ; 鈴木 浩大 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (80724583)
• Research Collaborator: SUGAHARA N. Kazuki
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2018: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2017: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2016: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000)
• Keywords: 血管内皮障害 / 敗血症 / 心筋障害 / 超微形態 / グリコカリックス / 敗血症性心筋障害 / ホーミングペプチド / ドラッグデリバリーシステム / 血管内皮 / 循環器・高血圧 / 感染症

Outline of Final Research Achievements

Sepsis is associated with vascular endothelial disorders, the formation of blood clots in small blood vessels, multiple organ failure and death. The role of hydrocortisone in the setting of sepsis is controversial. While some researchers have demonstrated improved short term survival with high-dose steroids, others have concluded that high dose steroids may be potentially harmful and associated with higher mortality, secondary infections, renal and hepatic failure.C
A tissue-penetrating homing peptide, CARSKNKDC (CAR) has previously demonstrated the unique ability to facilitate transport of co-administered drugs into injured endothelial cells without requiring physical conjugation of the drug to the peptide.Co-administration of hydrocortisone and CAR peptide is a highly effective treatment strategy for endothelial disorder in sepsis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

正常血管の内腔表面には血管内皮細胞があり、血流維持により生命が維持されているのですが、感染症により血管内皮細胞が障害されると血流が障害され、全身の臓器が障害されます。この状態を敗血症といいます。現代医学では同時多発的に生じた全身の臓器障害に対する直接的な治療方法がありません。本研究では敗血症の原因が好中球という本来病原体を攻撃して生命を守る白血球の一つが過剰に反応することで臓器障害をきたしていることを明らかにしました。また、生じた血管内皮障害の部位のみに集まるペプチドを用いて副作用が少なく少量の薬剤で効率よく治療できる方法を検証しました。この治療法は敗血症の新規治療になりえる可能性があります。

Research Products

• [Journal Article] Ultrastructural Evidence of Glycosphingolipid Degradation After Enzyme Replacement Therapy in Patients With Fabry Disease (2019)
  • Author(s): Onoue Kenji、Takemura Genzou、Nakano Tomoya、Miyazaki Nagisa、Tsujimoto Akiko、Watanabe Takatomo、Okada Hideshi、Kanamori Hiromitsu、Sugiura Junichi、Kanaoka Koshiro、Ishihara Satomi、Horii Manabu、Akai Yasuhiro、Sakaguchi Yasuhiro、Saito Yoshihiko
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 83 Issue: 10 Pages: 2081
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0127
  • NAID: 130007711596
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Year and Date: 2019-09-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Time-course analysis of cardiac and serum galectin-3 in viral myocarditis after an encephalomyocarditis virus inoculation (2019)
  • Author(s): Noguchi Kei、Tomita Hiroyuki、Kanayama Tomohiro、Niwa Ayumi、Hatano Yuichiro、Hoshi Masato、Sugie Shigeyuki、Okada Hideshi、Niwa Masayuki、Hara Akira
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 14 Issue: 1 Pages: e0210971-e0210971
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210971
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 微小循環を司る血管内皮グリコカリックスの超微形態とその傷害 (2019)
  • Author(s): 岡田英志
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 27 Pages: 139-143
• [Journal Article] Brain-Specific Ultrastructure of Capillary Endothelial Glycocalyx and Its Possible Contribution for Blood Brain Barrier (2018)
  • Author(s): Ando Y, Okada H, Takemura G, Suzuki K, Takada C, Tomita H, Zaikokuji R, Hotta Y, Miyazaki N, Yano H, Muraki I, Kuroda A, Fukuda H, Kawasaki Y, Okamoto H, Kawaguchi T, Watanabe T, Doi T, Yoshida T, Ushikoshi H, Yoshida S, Ogura S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 17523-17523
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35976-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible mechanism for disposal of degenerative cardiomyocytes in human failing hearts: phagocytosis by a neighbour (2018)
  • Author(s): Takemura Genzou、Onoue Kenji、Nakano Tomoya、Nakamura Takuya、Sakaguchi Yasuhiro、Tsujimoto Akiko、Miyazaki Nagisa、Watanabe Takatomo、Kanamori Hiromitsu、Okada Hideshi、Kawasaki Masanori、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi、Saito Yoshihiko
  • Journal Title: ESC Heart Failure Volume: 6 Issue: 1 Pages: 208-216
  • DOI: 10.1002/ehf2.12383
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Presence of increased inflammatory infiltrates accompanied by activated dendritic cells in the left atrium in rheumatic heart disease (2018)
  • Author(s): Shiba Mikio、Sugano Yasuo、Ikeda Yoshihiko、Okada Hideshi、Nagai Toshiyuki、Ishibashi-Ueda Hatsue、Yasuda Satoshi、Ogawa Hisao、Anzai Toshihisa
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 9 Pages: e0203756-e0203756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203756
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decrease in exhaled hydrogen as marker of congestive heart failure (2018)
  • Author(s): Shibata Atsushi、Sugano Yasuo、Shimouchi Akito、Yokokawa Tetsuro、Jinno Naoya、Kanzaki Hideaki、Ohta-Ogo Keiko、Ikeda Yoshihiko、Okada Hideshi、Aiba Takeshi、Kusano Kengo、Shirai Mikiyasu、Ishibashi-Ueda Hatsue、Yasuda Satoshi、Ogawa Hisao、Anzai Toshihisa
  • Journal Title: Open Heart Volume: 5 Issue: 2 Pages: e000814-e000814
  • DOI: 10.1136/openhrt-2018-000814
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-apoptosis in nonmyocytes and pro-autophagy in cardiomyocytes: two strategies against postinfarction heart failure through regulation of cell death/degeneration (2018)
  • Author(s): Takemura Genzou、Kanamori Hiromitsu、Okada Hideshi、Miyazaki Nagisa、Watanabe Takatomo、Tsujimoto Akiko、Goto Kazuko、Maruyama Rumi、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi
  • Journal Title: Heart Failure Reviews Volume: 23 Issue: 5 Pages: 759-772
  • DOI: 10.1007/s10741-018-9708-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ultrastructural Alteration of Pulmonary Capillary Endothelial Glycocalyx During Endotoxemia (2018)
  • Author(s): Inagawa Risa、Okada Hideshi...Ogura Shinji
  • Journal Title: Chest Volume: - Issue: 2 Pages: 317-325
  • DOI: 10.1016/j.chest.2018.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Three dimensional ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx under normal and septic conditions. (2017)
  • Author(s): Okada H, Takemura G, Suzuki K, Oda K, Takada C, Hotta Y, Miyazaki N, Tsujimoto A, Muraki I, Ando Y, Zaikokuji R, Matsumoto A, Kitagaki H, Tamaoki Y, Usui T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ushikoshi H, Toyoda I, Ogura S.
  • Journal Title: Critical Care. Volume: 26 Issue: 1 Pages: 261-261
  • DOI: 10.1186/s13054-017-1841-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of mouse cardiomyocyte talin-1 and talin-2 leads to β-1 integrin reduction, costameric instability, and dilated cardiomyopathy (2017)
  • Author(s): Manso Ana Maria、Okada Hideshi、Sakamoto Francesca M.、Moreno Emily、Monkley Susan J.、Li Ruixia、Critchley David R.、Ross Robert S.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 114 Issue: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.1701416114
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ultrastructural aspects of vacuolar degeneration of cardiomyocytes in human endomyocardial biopsies. (2017)
  • Author(s): Takemura G, Kanamori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Takada C, Hotta Y, Takatsu Y, Fujiwara H.
  • Journal Title: Cardiovasc Pathol. Volume: 30 Pages: 64-71
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2017.06.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 敗血症における微小血管傷害の超微形態 (2017)
  • Author(s): 岡田英志、鈴木浩大、竹村元三、小倉真治
  • Journal Title: 日本外科感染症学会雑誌 Volume: 14 Pages: 713-720
  • NAID: 130007762693
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 電子染色法のデジタルTEMによる検討 (2018)
  • Author(s): 高田ちひろ、岡田英志、竹村元三
  • Organizer: 医学生物学電子顕微鏡技術学会 第34回学術講演会および総会
• [Presentation] 脳血管内皮グリコカリックスの超微形態 (2018)
  • Author(s): 福田哲也、岡田英志、竹村元三、鈴木浩大、安藤徳晃、堀田康明、矢野博久、村木勇、宮﨑渚、渡邉崇量、土井智章、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 医学生物学電子顕微鏡技術学会 第34回学術講演会および総会
• [Presentation] Ultrastructual Alterration of Pulmonary Tissue under High Concentration Oxygen Condition (2018)
  • Author(s): 矢野博久、岡田英志、竹村元三、鈴木浩大、稲川莉紗、高田ちひろ、在國寺良厳、村木勇、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: ATS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Recombinant Antithrombin Therapy Improved Sepsis-Induced Lung Injury Via Inhibition of Endothelial Disorder (2018)
  • Author(s): 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、柿野圭紀、岡本遥、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: ATS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ultrastructual Alterration of Pulmonary Capillary Endothelial Glycocalyx During Endotoxemia (2018)
  • Author(s): 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、稲川莉紗、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: ATS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Recombinant Thrombomodulin Attenuates Sepsis-Induced Pulmonary injury Via Protection of Endothelial Glycocalyx Structure (2018)
  • Author(s): 矢野博久、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、在國寺良厳、村木勇、柿野圭紀、岡本遥、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: ATS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neutrophil Elastase Injured Endothelial Glycocalyx Structure in Sepsis-induced Lung Injury (2018)
  • Author(s): 鈴木浩大、岡田英志、竹村元三、高田ちひろ、矢野博久、在國寺良厳、村木勇、土井智章、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: ATS 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄損傷の組織動態の検証 (2018)
  • Author(s): 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第32回日本Shock学会総会
• [Presentation] 細胞選択的ホーミングペプチドを用いた脊髄損傷に対する新規治療法の開発 (2018)
  • Author(s): 土井智章、岡田英志、鈴木浩大、在國寺良厳、矢野博久、柿野圭紀、三宅喬人、神田倫秀、吉田隆浩、小倉真治
  • Organizer: 第33回日本外傷学会
• [Presentation] 絶食による腸管粘膜バリア変化の超微形態学的考察 (2018)
  • Author(s): 若山佑豪、岡田英志、鈴木浩大、浅野博敬、小鳥雄平、加納壮一郎、河合修作、近藤康平、吉田隆浩、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 糖尿病と血管内皮グリカコリックスの超微形態 (2018)
  • Author(s): 福田洋丞、岡田英志、鈴木浩大、三瓶想、福田哲也、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 血管内皮グリカコリックスの超微形態からみた心不全と臓器連関 (2018)
  • Author(s): 稲川莉紗、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、館正仁、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 体液貯留が血管内皮グリカコリックスに与える影響の基礎的考察 (2018)
  • Author(s): 川崎雄輝、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、柿野圭紀、福田哲也、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] マウス睡眠妨害モデルを用いた抑肝散によるストレス軽減についての基礎的考察 (2018)
  • Author(s): 玉置祐斗、渡邉崇量、岡田英志、鈴木浩大、瀧井未来、川崎雄輝、楠澤佳悟、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 敗血症時の臓器還流障害を血管内皮傷害の超微形態から解明する (2018)
  • Author(s): 鈴木浩大、岡田英志、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 血管内皮グリコカリックスの超微形態の検討 (2018)
  • Author(s): 岡田英志
  • Organizer: 第34回日本臨床麻酔学会
  • Invited
• [Presentation] 目でみる血管内皮障害 (2018)
  • Author(s): 岡田英志
  • Organizer: 第69回日本救急医学会関東地方会学術集会
• [Presentation] The microworld of endothelial injuly and AT (2018)
  • Author(s): 岡田英志
  • Organizer: 第13回日本血栓学会学術標準化委員会シンポジウム
• [Presentation] 糖尿病モデルマウスにおける敗血症性血管炎ｍｐ超微形態の検討 (2018)
  • Author(s): 三瓶想、岡田英志、鈴木浩大、福田哲也、土井智章、熊田恵介、牛越博昭、吉田省造、久志本成樹、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 敗血症性血管内皮障害により誘発される腸管粘膜バリア変化の超微形態 (2018)
  • Author(s): 福田哲也、岡田英志、富田博之、鈴木浩大、岡本遥、山田法顕、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 高濃度酸素吸入による肺胞構造変化の超微形態学的考察 (2018)
  • Author(s): 矢野博久、岡田英志、鈴木浩大、在國寺良厳、村木勇、土井智章、熊田恵介、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第45回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 敗血症性肺血管炎に対するアンチトロンビンガンマの効果の検討 (2018)
  • Author(s): 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、矢野博久、村木勇、土井智章、熊田恵介、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • Organizer: 第45回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 高気圧酸素条件下における薬物動態の解析 (2018)
  • Author(s): 鈴木 浩大、神田 倫秀、岡田 英志、岡本 遥、山田 法顕、土井 智章、熊田 恵介、吉田 省造、牛越 博昭、小倉 真治
  • Organizer: 第45回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] Hydrocortisone Therapy with CAR Peptide Protects the Injured Endothelial Glycocalyx in Sepsis (2017)
  • Author(s): Kodai Suzuki, Hideshi Okada, Chihiro Takada, Kazumasa Oda, Takahiro Yoshida, David Mann, Masanobu Komatsu, Shinji Ogura
  • Organizer: 45th Critical Care Congress
• [Presentation] Three Dimensional Ultrastructural Alteration of Vascular Endothelial Glycocalyx in Septic Cardiac Injury (2017)
  • Author(s): Hideshi Okada et al.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 敗血症性急性腎傷害に対するリコンビナントトロンボモジュリンの臓器保護作用の検討 (2017)
  • Author(s): 岡本 遥、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、小田和正、吉田隆浩、吉田省造、豊田泉、竹村元三、小倉真治
  • Organizer: 第44回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 類洞閉塞を伴う敗血症性肝機能障害に対するリコンビナントトロンボモジュリンの作用の超微形態学的検討 (2017)
  • Author(s): 北川雄一郎、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、小田和正、吉田省造、牛越博昭、豊田泉、竹村元三、小倉真治
  • Organizer: 第44回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 細胞選択的ホーミングペプチドを用いた少量ステロイドの血管内皮保護効果の検討 (2017)
  • Author(s): 鈴木浩大、岡田英志、高田ちひろ、小田和正、吉田隆浩、竹村元三、David Mann、小松正信、豊田泉、小倉真治
  • Organizer: 第44回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 敗血症性血管炎における肺血管内皮グリコカリックスの超微形態学的検討 (2017)
  • Author(s): 在國寺良厳、岡田英志、稲川莉紗、鈴木浩大、高田ちひろ、安藤徳晃、矢野博久、村木勇、山田法顕、土井智章、竹村元三、小倉真治
  • Organizer: 第32回 日本Shock学会総会
• [Presentation] 連続型毛細血管の血管内皮グリコカリックスの超微形態の比較 (2017)
  • Author(s): 安藤徳晃、岡田英志、鈴木浩大、小田和正、岡本遥、北川雄一郎、福田哲也、吉田隆浩、吉田省造、豊田泉、小倉真治
  • Organizer: 第45回救急医学会総会
• [Presentation] 敗血症性心筋傷害に対する リコンビナントトロンボモジュリンの治療効果の検討 (2017)
  • Author(s): 鈴木浩大 岡田英志 小田和正 岡本遥 北川雄一郎 福田哲也 吉田省造 牛越博昭 豊田泉 小倉真治
  • Organizer: 第45回救急医学会総会
• [Presentation] 敗血症に伴う肺血管障害における好中球エラスターゼの関与 (2017)
  • Author(s): 黒田あゆみ、 岡田英志、鈴木浩大、小田和正、岡本遥、北川雄一郎、福田哲也、 吉田省造、吉田隆浩、 豊田泉、小倉真治
  • Organizer: 第45回救急医学会総会
• [Presentation] 敗血症性肝障害時におけるアンチトロンビンの 血管内皮保護効果の検討 (2017)
  • Author(s): 村木 勇、岡田 英志、鈴木 浩大、柿野 圭紀、水谷 善雄、山路 文範、 三宅 喬人、山田 法顕、吉田 省造、豊田 泉、小倉 真治
  • Organizer: 第45回救急医学会総会
• [Presentation] 敗血症性肺血管炎に対するリコンビナントトロンボモジュリンの臓器保護作用の検討 (2017)
  • Author(s): 矢野 博久、 岡田英志、鈴木浩大、柿野圭紀、水谷喜雄、山路文範、三宅喬仁、吉田省造、吉田隆浩、豊田泉、小倉真治
  • Organizer: 第45回救急医学会総会
• [Presentation] Neutrophil Elastase Plays a Pivotal Role in Sepsis-induced Myocardial Dysfunction (2017)
  • Author(s): Kodai Suzuki, Hideshi Okada et al.
  • Organizer: The 90th Scientific Sessions of American Heart Association
• [Presentation] Recombinant Thrombomodulin Attenuates Sepsis-induced Myocardial Dysfunction via Protection of Endothelial Glycocalyx Structure (2017)
  • Author(s): Kodai Suzuki, Hideshi Okada et al.
  • Organizer: The 90th Scientific Sessions of American Heart Association
• [Presentation] Three Dimensional Ultrastructure of Capillary Endothelial Glycocalyx under Normal and Septic Conditions (2017)
  • Author(s): Hideshi Okada, Genzou Takemura, Shinji Ogura
  • Organizer: 第34回国際心臓研究学会日本部会
• [Presentation] Highly Effective Treatment of Endothelial Disorders in Sepsis by CAR Peptide Adjuvant for Hydrocortisone Therapy (2016)
  • Author(s): Hideshi Okada et al.
  • Organizer: American Thoracic Society Conference 2016
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ulinastatin ameliorated acute kidney injury in sepsis via inhibition of endothelial injury (2016)
  • Author(s): Akihiro Uchida, Hideshi Okadaet al.
  • Organizer: The 8th Congress of the International Federation of Shock Societies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Low dosage aspirin attenuated multiple organ failure in sepsis through vascular endothelial protection (2016)
  • Author(s): Takahiro Usui, Hideshi Okada et al.
  • Organizer: The 8th Congress of the International Federation of Shock Societies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 敗血症性心筋障害と好中球エラスターゼ (2016)
  • Author(s): 北川雄一郎、岡田英志、鈴木浩大、小田和正、福田哲也、高田ちひろ、堀田康明、牛越博昭、豊田泉、竹村元三、小倉真治
  • Organizer: 第31回日本SHOCK学会総会
• [Presentation] 敗血症時におけるリコンビナント トロンボモジュリンの血管内皮保護効果の検討 (2016)
  • Author(s): 鈴木浩大 岡田英志 小田和正 岡本遥 田中卓 中野志保 吉田隆浩 豊田泉 小倉真治
  • Organizer: 第44回救急医学会総会
• [Book] 呼吸器と心臓 (2019)
  • Author(s): 宮澤七郎、島田達生、医学生物学電子顕微鏡技術学会
  • Total Pages: 43
  • Publisher: 小峰書店
  • ISBN: 9784338323048