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アプリシアトキシン単純化アナログの標的同定と抗がん剤シーズとしての展開

Research Project

Project/Area Number 16J04817
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Bioorganic chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

花木 祐輔  京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
KeywordsPKC / Aplysiatoxin / 抗がん剤 / 細胞増殖抑制
Outline of Annual Research Achievements

当研究室で開発されたプロテインキナーゼC(PKC)活性化剤・10-Me-aplog-1のがん細胞増殖抑制機構の解明を目的として,増殖抑制に関わるPKCアイソザイムの同定と下流のシグナル伝達分子の解析を行った.これまでに,肺がん由来のA549細胞においてはPKCαおよびδが高発現しており,そのうちPKCαが細胞周期の停止を引き起こすことが明らかになったため,本年度は他のがん細胞株でも同様のメカニズムが働いているかどうかを検討した.
新たに8種のがん細胞株に対する増殖抑制試験を行ったところ,10-Me-aplog-1は大腸がん由来のSW620およびColo-205の増殖を顕著に抑制した.さらにフローサイトメトリーを用いた細胞周期解析によって,10-Me-aplog-1はSW620の細胞周期をG1期およびG2期で停止させる一方で,Colo-205に対してはアポトーシスを誘導した.PKCアイソザイムの発現量の定量およびノックダウン実験より,これらの細胞株においてもPKCαとδが高発現しており,その両方が細胞周期の停止やアポトーシスに関与していることが判明した.
一方,PKCαおよびδは10-Me-aplog-1に感受性の低い細胞株も含めたすべてのがん細胞株で発現していたことから,下流のシグナル伝達分子の変異や発現量の違いが感受性を決定しているものと考えられた.そこで,10-Me-aplog-1のA549細胞に対する増殖抑制活性をキャンセルする化合物を新学術領域研究・先端モデル動物支援プラットフォームが配布しているキナーゼ阻害剤ライブラリーの中から探索したところ,数種の阻害剤が増殖抑制活性を有意に低下させた.A549においてはPKCαが増殖抑制に関与していることから,10-Me-aplog-1はPKCαを介してこれらの阻害剤の標的酵素を活性化している可能性が示唆された.

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Identification of protein kinase C isozymes involved in the anti-proliferative and pro-apoptotic activities of 10-Methyl-aplog-1, a simplified analog of debromoaplysiatoxin, in several cancer cell lines2018

    • Author(s)
      Yusuke Hanaki, Yuki Shikata, Masayuki Kikumori, Natsuki Hotta, Masaya Imoto, Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 495 Issue: 1 Pages: 438-445

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.11.052

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Loss of the Phenolic Hydroxyl Group and Aromaticity from the Side Chain of Anti-Proliferative 10-Methyl-aplog-1, a Simplified Analog of Aplysiatoxin, Enhances Its Tumor-Promoting and Proinflammatory Activities2017

    • Author(s)
      Yusuke Hanaki, Masayuki Kikumori, Harukini Tokuda, Mutsumi Okamura, Shingo Dan, Naoko Adachi, Naoaki Saito, Ryo C. Yanagita, Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 22 Issue: 4 Pages: 631-631

    • DOI

      10.3390/molecules22040631

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Aplysiatoxin単純化アナログ・10-methyl-aplog-1のがん細胞増殖抑制に関わるPKCアイソザイムの同定2018

    • Author(s)
      花木祐輔,四方雄貴,菊森将之,堀田夏紀,井本正哉,入江一浩
    • Organizer
      2018年度日本農芸化学会大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Aplysiatoxin単純化アナログ・10-Me-aplog-1のフェノール性側鎖が各種生物活性に与える影響2017

    • Author(s)
      ◯花木祐輔,菊森将之,徳田春邦,岡村睦美,旦慎吾,入江一浩
    • Organizer
      2017年度日本農芸化学会大会
    • Place of Presentation
      京都女子大学(京都府京都市)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] デブロモアプリシアトキシン単純化アナログ・aplog-1の構造最適化ならびにがん細胞増殖抑制機構の解析2016

    • Author(s)
      ◯花木祐輔,菊森将之,堀田夏紀,四方雄貴,井本正哉,岡村睦美,旦慎吾,柳田亮,入江一浩
    • Organizer
      第58回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      東北大学百周年記念会館川内萩ホール(宮城県仙台市)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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