新規疾患特異的病因分子を標的としたシェーグレン症候群治療法の構築

• Project/Area Number: 16J07704
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 飯塚 麻菜 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 自己免疫疾患 / T細胞 / CD4+ T細胞

Outline of Annual Research Achievements

シェーグレン症候群 (Sjogren's syndrome; SS) は、慢性唾液腺炎、涙腺炎を主徴とする臓器特異的自己免疫疾患である。標的臓器の導管、腺房周囲には自己反応性CD4+ T細胞の著しいリンパ球浸潤が認められ、腺房の破壊や萎縮により乾燥症状が引き起こされる。病態形成初期における浸潤CD4+ T細胞の活性化がその後の免疫応答を惹起し、B細胞の異所性増殖や自己抗体産生を誘導する。しかし、自己反応性T細胞の出現および特異的臓器（唾液腺・涙腺）への細胞浸潤が惹起される詳細な機序は不明のままである。そこで、臓器特異的自己免疫疾患を惹起する自己反応性CD4+ T細胞に着目し、SSの発症におけるT細胞の役割について解析した。CD4+ T細胞が病因細胞であると同定されたSS様病態を自然発症するRORγtトランスジェニックマウス (Tg) を用いて、これまでに以下の事を明らかにした。
Tgマウスの唾液腺に浸潤したCD4+ T細胞が発現するT細胞受容体の解析によって、オリゴクローナルな増殖であることが確認された。また、浸潤したB細胞が発現するB細胞受容体の解析により、レパトアに偏りが認められた。病因T細胞の活性化には、B細胞の関与が示された。病因CD4+ T細胞は、何らかの特異的自己抗原を認識して増殖していることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Functional Analysis of Dendritic Cells Generated from T-iPSCs from CD4+ T Cell Clones of Sj?gren's Syndrome (2017)
  • Author(s): Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Ando Miki、Lai Chen-Yi、Mochizuki Shinji、Nakanishi Mahito、Nishimura Toshinobu、Tsuboi Hiroto、Hirota Tomoya、Takahashi Hiroyuki、Matsumoto Isao、Otsu Makoto、Sumida Takayuki
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 8 Issue: 5 Pages: 1155-1163
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.04.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. (2017)
  • Author(s): Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 42413-42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • NAID: 120007135019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T-bet over-expression regulates aryl hydrocarbon receptor-mediated T helper type 17 differentiation through an interferon (IFN)γ-independent pathway. (2017)
  • Author(s): Yokosawa M, Kondo Y, Tahara M, Iizuka-Koga M, Segawa S, Kaneko S, Tsuboi H, Yoh K, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol Volume: 188 Issue: 1 Pages: 22-35
  • DOI: 10.1111/cei.12912
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] RORγt antagonist suppresses M3 muscarinic acetylcholine receptor-induced Sj?gren's syndrome-like sialadenitis (2017)
  • Author(s): Tahara M.、Tsuboi H.、Segawa S.、Asashima H.、Iizuka-Koga M.、Hirota T.、Takahashi H.、Kondo Y.、Matsui M.、Matsumoto I.、Sumida T.
  • Journal Title: Clinical & Experimental Immunology Volume: 187 Issue: 2 Pages: 213-224
  • DOI: 10.1111/cei.12868
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of glucose-6-phosphate-isomerase induced arthritis by oral administration of transgenic rice seeds expressing altered peptide ligands of glucose-6-phosphate-isomerase. (2017)
  • Author(s): Hirota T, Tsuboi H, Iizuka-Koga M, Takahashi H, Asashima H, Yokosawa M, Kondo Y, Ohta M, Wakasa Y, Matsumoto I, Takaiwa F, Sumida T
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 457-465
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1218598
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction and maintenance of regulatory T cells by transcription factors and epigenetic modifications (2017)
  • Author(s): Iizuka-Koga Mana、Nakatsukasa Hiroko、Ito Minako、Akanuma Takashi、Lu Qianjin、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 83 Pages: 113-121
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.07.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シェーグレン症候群の病態形成におけるRORγtの役割 (2018)
  • Author(s): 飯塚麻菜、高橋 智、松本 功、住田 孝之、吉村 昭彦
  • Organizer: 日本インターフェロンサイトカイン学会
• [Presentation] TCR analysis of infiltrated CD4+ T cells in the salivary glands of Sjogren’s syndrome mice model (2017)
  • Author(s): Mana Iizuka, Satoru Takahashi, Isao Matsumoto, Takayuki Sumida, Akihiko Yoshimura
  • Organizer: International Cytokine & Interferon Society
  • Int'l Joint Research