炎症性腸疾患におけるプロリン異性化酵素Ｐｉｎ１の制御機構の解明と治療への応用

• Project/Area Number: 16J09463
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松永 泰花 広島大学, 医歯薬保健学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 腸内免疫 / 腸管免疫

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、以前より報告しているDSS誘導性腸炎モデルの大腸におけるPin1の発現の増加と潰瘍性大腸炎（UC）の増悪化との連関性について解析を行なった。その結果、UC患者の大腸ではB細胞でPin1の高発現していることが明らかになり、症状の増悪化と連関していることが明らかとなった。
そこで、B細胞のPin1の増加とTh17細胞の活性制御の連関を明らかにする必要性が生じた。Th17とB細胞の関連性を明らかにするために、細菌性腸炎におけるTh17細胞研究の第一人者であるアメリカTulane UniversityのDr. Kollsの元で研究を進めた。
まず、Th17細胞が産生するIL-17Aのレセプターの一つであるIL-17RAを腸管上皮特異的に欠損させたマウスに粘膜上皮感染菌Citrobacter rodentiumを感染させることによって誘発される腸炎の感受性について調べた。その結果、腸管上皮細胞特異的にIL-17RAを欠損したマウスでは顕著な体重減少と組織に侵入した細菌のコロニー形成数の増加がみられ、感受性が高くなっていることがわかった。そしてRNA-Sequenceの結果より活性酸素合成酵素Ducox2、Duoxa2が減少していることがわかった。
以上、本年度はUC患者ではPin1が高発現し、UCの増悪化と連関していること、そして高発現している細胞種をB細胞であることを新たに明らかにした。また、その結果よりTh17とB細胞が連関している可能性が示唆されたため、腸管上皮細胞におけるIL-17シグナルの感染防御における機能解析を行ったところ、細菌性腸炎を発症したマウスの腸炎では腸管上皮細胞のIL-17シグナルはDuox2、Duoxa2の発現を制御していることを明らかにし、活性酸素の産生を介した感染防御機構の存在が考えられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Tulane University(米国)
• [Journal Article] Gut microbiota as a therapeutic target for metabolic disorders. (2018)
  • Author(s): Okubo H, Nakatsu Y, Kushiyama A, Yamamotoya T, Matsunaga Y, Inoue MK, Fujishiro M, Sakoda H, Ohno H, Yoneda M, Ono H, Asano T.
  • Journal Title: Curr Med Chem. Volume: 25 Issue: 9 Pages: 984-1001
  • DOI: 10.2174/0929867324666171009121702
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity. (2017)
  • Author(s): Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • Author(s): Yusuke Nakatsu, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Masao Yoshizumi, Takeshi Yamamotoya, Yasuka Matsunaga, Koji Ueda, Yuki Inoue, Masa-Ki Inoue, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hideyuki Sakoda, and Tomoichiro Asano
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 18(8) Issue: 8 Pages: 1704-1717
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • Author(s): Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 292 Issue: 28 Pages: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780726
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl4- or acetaminophen-induced liver cirrhosis in mice. (2017)
  • Author(s): Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 18 Issue: 2 Pages: 326-326
  • DOI: 10.3390/ijms18020326
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of Uric Acid Metabolism-Related Inflammation in the Pathogenesis of Metabolic Syndrome Components Such as Atherosclerosis and Nonalcoholic Steatohepatitis. (2016)
  • Author(s): Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Asano T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 2016 Pages: 8603164-8603164
  • DOI: 10.1155/2016/8603164
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mori K, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 17 (9) Issue: 9 Pages: 1495-1495
  • DOI: 10.3390/ijms17091495
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SGLT2阻害薬カナグリフロジンによる糖尿病性腎症発症抑制効果とプロリン異性化酵素Pin1の関与 (2017)
  • Author(s): 1.松永泰花,中津祐介,山本屋武,井上由貴,迫田秀之,藤城緑,櫛山暁史,佐野朋美,西村英紀,浅野知一郎
  • Organizer: 第60回 日本糖尿病学会
• [Presentation] 糖尿病性腎症発症におけるプロリン異性化酵素Pin1発現上昇の意義 (2016)
  • Author(s): 松永泰花,中津祐介,山本屋武,井上由貴,櫛山暁史,浅野知一郎.
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Pin1を介した熱産生調節機構及び肥満との関係解明 (2016)
  • Author(s): 松永泰花,中津祐介,櫛山暁史,菊池貴子,山本屋武,鎌田英明,浅野知一郎.
  • Organizer: 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19