Organic arsenic compound-induced neurological symptoms and glutathione in astrocytes

• Project/Area Number: 16K00564
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Risk sciences of radiation and chemicals
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: Negishi Takayuki 名城大学, 薬学部, 准教授 (80453489)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 弥生 国立研究開発法人国立環境研究所, 環境リスク・健康研究センター, 主任研究員 (00391102)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 有機ヒ素化合物 / アストロサイト / グルタチオン / 細胞死 / 細胞増殖 / MAPキナーゼ / 酸化ストレス / 神経症状 / 小脳

Outline of Final Research Achievements

Diphenylarsinic acid (DPAA) is the pentavalent arsenic chemical found in the arsenic poisoning in Kamisu, Ibaraki, Japan 2003, where people using contaminated water suffered from neurological symptoms including cerebellar symptoms. In the present study, we tried to reveal the mechanism of DPAA-induced neurological symptoms, focusing on astrocytes, the guardian cells in brain, and glutathione, an endogenous potent antioxidant, which they could produce against various brain-damaging toxicants. The present results suggested that glutathione produced against DPAA in astrocytes could chemically activate DPAA and, ironically, this glutathione-conjugated DPAA might be the very true culprit in DPAA-induced abnormal activation of astrocytes and neurological symptoms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ジフェニルアルシン酸（DPAA）は他のヒ素化合物と異なり神経症状を特徴的に引き起こす。普通、化学物質による神経症状発症メカニズムの解明というとその物質の神経細胞に対する毒性の調査というイメージになるが、本研究ではこれまでの知見から脳の主役とみられることの多い神経細胞では無く、その守護者であるアストロサイトに注目し、DPAA→アストロサイトの異常活性化→神経細胞の機能異常→神経症状という仮説をたて、DPAAによるアストロサイトの異常活性化と脳を守る武器であるグルタチオンの皮肉な関係を明らかにすることで、化学物質が脳に与える影響の多様性と複雑さを提示することができた。

Research Products

• [Journal Article] Dysregulation of MAP Kinase Signaling Pathways Including p38MAPK, SAPK/JNK, and ERK1/2 in Cultured Rat Cerebellar Astrocytes Exposed to Diphenylarsinic Acid. (2017)
  • Author(s): Negishi T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Kojima M, Sakaguchi F, Takahata K, Kanehira T, Arakaki R, Aoyama Y, Yoshida H, Yamada R, Sumiyoshi N, Tashiro T, Hirano S, Yoshida K, Yukawa K.
  • Journal Title: Toxicol. Sci. Volume: 156 Pages: 509-19
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfx012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Impairment of synaptic development in the hippocampus of diabetic Goto－Kakizaki rats. (2016)
  • Author(s): Yuki Matsunaga, Takayuki Negishi, Akinori Hatakeyama, Yuta Kawagoe, Erika Sawano, Tomoko Tashiro
  • Journal Title: Int. J. Dev. Neurosci. Volume: 53 Issue: 1 Pages: 58-67
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2016.07.004
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸による培養ヒト小脳アストロサイトの異常活性化 (2018)
  • Author(s): 根岸 隆之，佐々木 翔斗，都築 孝允，湯川 和典
  • Organizer: 第24回 ヒ素シンポジウム
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸によるヒト小脳由来アストロサイトの活性化と細胞種-毒性相関 (2018)
  • Author(s): Takayuki Negishi, Shoto Sasaki, Shuya Wakasugi, Nobutaka Sumiyoshi, Takahiro Ishida, Rena Yamada, Syunko Kin, Yumiko Koiwa, Yuki Ohishi, Ayumi Takagi, Tomoka Shibata, Ai Kitabeppu, Yuho Kondo, Maho Takano, Mai Nakajima, Kazunori Yukawa
  • Organizer: 第41回 日本神経科学大会
• [Presentation] 培養ラット小脳アストロサイトにおけるジフェニルアルシン酸による細胞増殖亢進・細胞死誘導とチオール基含有化合物 (2018)
  • Author(s): 根岸 隆之, 佐々木 翔斗, 大石 悠稀, 柴田 朋香, 髙木 梓弓, 石田 貴啓, 金 俊孝, 小岩 優美子, 住吉 信尚, 山田 怜奈, 北別府 愛, 近藤 優帆, 髙野 真帆, 中嶋 真唯, 若杉 周弥, 湯川 和典
  • Organizer: 第45回 日本毒性学会学術年会
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸ばく露によるヒト小脳由来アストロサイトの異常活性化：細胞増殖亢進とMAPキナーゼ活性化 (2018)
  • Author(s): 佐々木翔斗、大石悠稀、住吉信尚、石田貴啓、都築孝允、湯川和典、根岸隆之
  • Organizer: 第64回 日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] アストロサイト系細胞におけるジフェニルアルシン酸によるグルタチオン分泌亢進とその意義 (2018)
  • Author(s): 大石悠稀、佐々木翔斗、住吉信尚、石田貴啓、都築孝允、湯川和典、根岸隆之
  • Organizer: 第64回 日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸によるグリア細胞特異的細胞増殖亢進作用 (2017)
  • Author(s): 根岸 隆之、松本 真実、山田 怜奈、石田 貴啓、住吉 信尚、小岩 優美子、金 俊孝、佐々木 翔斗、髙木 梓弓、柴田 朋香、大石 悠稀、吉田 謙二、湯川 和典
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
  • Year and Date: 2017-07-22
• [Presentation] ラット小脳由来アストロサイトのジフェニルアルシン酸、フェニルメチルアルシン酸、およびジメチルアルシン酸による異常活性化における構造毒性相関 (2017)
  • Author(s): 根岸 隆之、松本 真実、小岩 優美子、石田 貴啓、住吉 信尚、山田 怜奈、金 俊孝、佐々木 翔斗、髙木 梓弓、柴田 朋香、大石 悠稀、吉田 謙二、湯川 和典
  • Organizer: 第44回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2017-07-12
• [Presentation] ラット小脳由来アストロサイトのジフェニルアルシン酸、フェニルメチルアルシン酸、およびジメチルアルシン酸による異常活性化における構造毒性相関 (2017)
  • Author(s): 根岸 隆之、松本 真実、小岩 優美子、石田 貴啓、住吉 信尚、山田 怜奈、金 俊孝、佐々木 翔斗、髙木 梓弓、柴田 朋香、大石 悠稀、吉田 謙二、湯川 和典
  • Organizer: 第44回 日本毒性学会学術年会
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸によるグリア細胞特異的細胞増殖亢進作用 (2017)
  • Author(s): 根岸 隆之、松本 真実、山田 怜奈、石田 貴啓、住吉 信尚、小岩 優美子、金 俊孝、佐々木 翔斗、髙木 梓弓、柴田 朋香、大石 悠稀、吉田 謙二、湯川 和典
  • Organizer: 第40回 日本神経科学大会
• [Presentation] 小脳由来培養アストロサイトにおけるジフェニルアルシン酸によるMAPキナーゼの活性化 (2016)
  • Author(s): 根岸隆之、松本真実、浅井椋大、阪口文香、高畑和明、金平朋子、小嶋幹也、青山洋平、新垣梨奈、吉田 光、田代朋子、平野靖史郎、吉田謙二、湯川和典
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-07-21
• [Presentation] ジフェニルアルシン酸によるラット小脳由来アストロサイトの異常活性化とN－アセチル－L－システインの効果 (2016)
  • Author(s): 根岸隆之、松本真実、金平朋子、吉田 光、新垣梨奈、青山洋平、浅井椋大、小嶋幹也、阪口文香、高畑和明、田代朋子、平野靖史郎、吉田謙二、湯川和典
  • Organizer: 第43回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-07-01