C. elegans as a new disease model of human glycodiseases

• Project/Area Number: 16K07298
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Functional biochemistry
• Research Institution: Kurume University (2018-2019); Kyushu University (2016-2017)
• Principal Investigator: Nomura Kazuya 久留米大学, 医学部, 准教授 (30150395)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2016: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 先天性グリコシル化異常症 / 糖鎖遺伝子 / 不妊 / O157 / 志賀毒素 / GPIアンカー / 配偶子幹細胞 / アセチルCoAトランスポーター / CDG / 生殖幹細胞 / 糖鎖遺伝子異常症 / 細胞分裂 / 先天性グルコシル化異常症 / 生殖系列異常 / 卵母細胞 / N型糖鎖 / 糖脂質 / GWAS / 線虫糖鎖遺伝子データベース

Outline of Final Research Achievements

By using the nematode C. elegans as a model of various glycodiseases, we found that the key enzyme of N-glycosylation (DPAGT1) plays essential roles in oogenesis and development, and clarified molecular mechanisms of causing abnormalities by RNAi. We also found that GPI-anchored proteins expressed in the germline stem cell niche are involved in germline stem cell proliferation and are important for germline formation. Molecular mechanisms of the genes in germline formation were also clarified by RNAi. By making use of a humanized C. elegans expressing Shiga toxin receptor Gb3 in intestinal cells, we found that infection of the toxin results in over expression of neuronal specific genes, and we found that the orthologs of the nematode genes are also highly expressed in patients of O157. This line of study is underway in my collaborator's laboratory. In addition, we showed that the nematode can be used as a useful model of human acetyl CoA transported defected patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

線虫C. elegansがヒトの先天性グリコシル化異常症CGDの強力なモデルシステムであることを示し、特にDPAGT1やGPIアンカー型タンパク質が卵母細胞形成や配偶子幹細胞形成に不可欠であることを発見した。これは従来見逃されていた多くの不妊症の原因遺伝子としてこうした糖鎖遺伝子が潜んでいることを示しており今後、重要な診断項目となることが期待される。またO157感染症の線虫モデルが、ヒトのO157感染ときわめて類似した遺伝子発現パターン変化を示す事や、アセチルCoAトランスポーター遺伝子破壊がヒトの同遺伝子異常の良いモデルとなることの発見は今後の線虫を用いた疾病研究の有効性を如実に示している。

Research Products

• [Journal Article] UDP-N-acetylglucosamine-dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase is indispensable for oogenesis, oocyte-to-embryo transition, and larval development of the nematode Caenorhabditis elegans (2018)
  • Author(s): Kanaki Nanako、Matsuda Ayako、Dejima Katsufumi、Murata Daisuke、Nomura Kazuko H、Ohkura Takashi、Gengyo-Ando Keiko、Yoshina Sawako、Mitani Shohei、Nomura Kazuya
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 29 Issue: 2 Pages: 163-178
  • DOI: 10.1093/glycob/cwy104
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Study on the roles of glycogenes involved in cell division of C. elegans (2017)
  • Author(s): Kazuya Nomura
  • Journal Title: Glycoscience 2013-2017 in Commemoration of the 25th Anniversary of Mizutani Foundation for Glycoscience Volume: なし Pages: 66-68
• [Journal Article] Chondroitin 4-O-sulfotransferase is indispensable for sulfation of chondroitin and plays an important role in maintaining normal life span and oxidative stress responses in nematodes. (2016)
  • Author(s): Izumikawa, T., Dejima, K., Watamoto, Y., Nomura, K. H., Kanai, N., Rikitake, M., Tou, M., Murata, D., Yanagita, E., Kano, A., Mitani, S., Nomura, K., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Issue: 44 Pages: 23294-23304
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.757328
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] モデル生物線虫 C. elegans を用いた糖鎖難病解析の突破口 (2017)
  • Author(s): 野村一也（発表）, 金氣菜々子, 松田采子, 力武茉莉花, 任建宇, 野村和子, 村田大輔, 出嶋克史, 三谷昌平, 北川裕之, 山本健, 鹿内俊秀, 鈴木芳典, 成松久, 田代康介, 平林義雄, 伊東信
  • Organizer: 第36回日本糖質学会年会
• [Presentation] 線虫 C. elegans におけるアセチル CoA トランスポーターの機能解析 (2017)
  • Author(s): 任建宇（発表）, 村田大輔, 野村和子, 三谷昌平, 安藤恵子, 田代康介, 平林義雄, 金井好克, カノポーン・フェディー, 野村一也
  • Organizer: 第36回日本糖質学会年会
• [Presentation] 生殖幹細胞の自己複製に必要な線虫 C. elegans GPI アンカー型タンパク質の解析 (2017)
  • Author(s): 力武茉莉花（発表）, 松田采子, 村田大輔, 出嶋克史, 野村和子, 三谷昌平, 安藤恵子, 中台枝里子, 田代康介, 野村一也
  • Organizer: 第36回日本糖質学会年会
• [Presentation] スフィンゴ糖脂質 Gb3 を発現するヒト化線虫へのベロ毒素(Stx-1)の作用 (2017)
  • Author(s): 野村和子（発表）, 藤井潤, 宮崎清香, 村田大輔, 秋好紗弥香, 松田采子, 力武茉莉花, 瀬川孝耶, 沖野望, 伊東信, 安藤恵子, 岩淵和久, 田代康介, 野村一也
  • Organizer: 第36回日本糖質学会年会
• [Presentation] 公共Databaseを利用した線虫C. elegans遺伝子のネットワーク解析―コンドロイチン硫酸化酵素を例として (2017)
  • Author(s): 野村一也（発表）、野村和子、力武茉莉花、任建宇、水野琢飛、福田強生、木本絢子
  • Organizer: 第90回日本生化学会大会・第40回日本分子生物学会年会 合同大会
• [Presentation] CDG (先天性グリコシル化異常症 Congenital Disorders of Glycosylation)モデル生物としての線虫の有用性― DPAGT1 (ALG7 )遺伝子破壊株を中心とした解析 (2016)
  • Author(s): 金氣 菜々子, 松田 采子, 出嶋 克史, 村田 大輔, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 大倉 隆司, 野村 一也
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 生殖幹細胞の自己複製に必要な線虫 C. elegans GPIアンカー型タンパク質の解析 (2016)
  • Author(s): 力武 茉莉花, 松田 采子, 村田 大輔, 出嶋 克史, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 中台 枝里子, 田代 康介, 野 村 一也
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 線虫C. elegans におけるアセチルCoAトランスポーターの機能解析 (2016)
  • Author(s): 任 建宇, 村田 大輔, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 田代 康介, 平林 義雄, 金井 好克, Kanokporn Phetdee, 野村 一也
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] ヒト糖鎖難病の解明のためのツールとしての線虫糖鎖遺伝子解析 (2016)
  • Author(s): 野村 一也, 金氣 菜々子, 力武 茉莉花, 任 建宇, 陶 真怡, 久保 沙耶香, 出嶋 克史, 三谷 昌平, 平林 義雄, 野村 和子, 鹿内 俊秀, 鈴木 芳典, 成松 久, 山本 健
  • Organizer: 第35回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 高知市
  • Year and Date: 2016-09-03
• [Presentation] 線虫コンドロイチン合成酵素遺伝子の新たな解析―ヒト疾患モデルとしての線虫C. elegans (2016)
  • Author(s): 野村一也
  • Organizer: 比較グライコーム研究会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2016-06-11
• [Book] 電子ブック Glycoscience: Basic Science to Applications Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG) (2019)
  • Author(s): Kazuya Nomura (Editors: Taniguchi, N., Endo, T., Hirabayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., Aoki-Kinoshita, K.F. (Eds.) ）
  • Total Pages: 405
  • Publisher: Springer-Nature
  • ISBN: 9789811358562
• [Book] Glycoscience: Basic Science to Applications Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG) (2019)
  • Author(s): Kazuya Nomura (Editors: Taniguchi, N., Endo, T., Hirabayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., Aoki-Kinoshita, K.F. (Eds.) ）
  • Total Pages: 337
  • Publisher: Springer-Nature
• [Book] 未来を創るグライコサイエンス―我が国のロードマップ― (2018)
  • Author(s): 野村一也（谷口直之、遠藤玉夫、平林淳、西原祥子、門松健治、秋吉一成、木下聖子編）
  • Total Pages: 334
  • Publisher: 日本糖鎖科学コンソーシアム（JCGG)
• [Remarks] (1) The Nomura Institute of Glycosciece Blog
  • URL: https://glycostationx.org
• [Remarks] (2) C. elegans GlycoGene DataBase (CGGDB)
  • URL: https://jcggdb.jp/cggdb/
• [Remarks] C. elegans GlycoGene Database
  • URL: https://jcggdb.jp/cggdb/
• [Remarks] The Nomura Institute of Glycosciece Blog
  • URL: http://glycostationx.org/
• [Remarks] 九州大学―研究室情報 野村一也研究室 糖鎖生物学ってなんだろう？
  • URL: http://seibutsu.biology.kyushu-u.ac.jp/%7Enomura/index.html
• [Remarks] Extended version of The Nomura Lab Web Page
  • URL: http://glycostationx.org
• [Remarks] C. elegans GlycoGene DataBase
  • URL: http://jcggdb.jp/cggdb/
• [Remarks] The Nomura LLaboratory
  • URL: http://seibutsu.biology.kyushu-u.ac.jp/%7Enomura/index.html