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抗腫瘍血管新生能を持つPECAMアンタゴニストの探索と解析

Research Project

Project/Area Number 16K08601
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

北爪 しのぶ  国立研究開発法人理化学研究所, 疾患糖鎖研究チーム, 副チームリーダー (80301753)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords血管内皮細胞 / 腫瘍血管新生 / PECAM / 糖鎖 / シアル酸 / VEGFR2 / アポトーシス / インテグリン / α2,6-シアル酸 / 化合物アレイ / 血管内内皮細胞 / 血管新生 / アンタゴニスト
Outline of Annual Research Achievements

私達は最近、血管内皮細胞に特異的に発現する接着分子PECAMがα2,6-シアル酸特異的に結合するレクチン活性を持つこと、α2-6シアリル化糖鎖を添加するとPECAM同志の相互作用が失われて細胞表面に停留できなくなり、PECAM依存的な生存シグナルを細胞に伝達できなくなることを明らかにした(S. Kitazume et al J. Biol. Chem. 285, 6515, (2010)、S. Kitazume et al. J. Biol. Chem. 289, 27606 (2014))。2017年度は化合物ライブラリーを用いてα2-6シアリル化糖鎖をミミックするようなPECAMアンタゴニストとなる化合物探索を引き続き進め、複数の候補化合物を見出した。また、本研究の根幹となる発見は、α2-6シアリル化糖鎖を欠損させたなマウスにおいては腫瘍内の血管新生が特異的に減退し、その結果、腫瘍の壊死が亢進するというものであり、Oncogeneに投稿していたが、レビュアーからいくつかの追加実験を求められた。まず、ポリライゲーションアッセイによって、α2-6シアリル化糖鎖を欠損させた血管内皮細胞においては、PECAMと複合体を形成しているVEGFR2がPECAMと共にエンドサイトーシスされて細胞に過剰なシグナルを伝達することをみいだした。また、polyHEMAコートしたプレート上でα2-6シアリル化糖鎖を欠損させた血管内皮細胞を培養することで、インテグリン依存的なアノイキスが昂進していることが血管内皮細胞死につながっている可能性が高いことなどを明らかにした。これらの結果をまとめ、再投稿を行った結果、受理された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

血管内皮細胞系を用いてpolyligation assayを行うことで、PECAM-VEGFR2 complexの可視化に成功した。α2,6-シアリル化糖鎖を添加することで細胞内のPECAM-VEGFR2複合体の量が増大することを見出した。複合体のエンドサイトーシスが更新していると考えられる。また、この時に細胞に伝達されるシグナルを特定するため、リン酸化アレイ解析を行った結果、EGFR2のリン酸化が更新していることを見出した。α2,6-シアリル化糖鎖がPECAM-VEGFR2-インテグリンの協同的な機能調節を行っていること、その下流にEGFR依存的なシグナル伝達経路が連結していることなどが明らかになった。これらの結果を元に、α2,6-シアリル化糖鎖をミミックする化合物をスクリーニング中である。具体的にはPECAMに結合する化合物をライブラリーから見出し、その中からPECAM-PECAM相互作用を調節する化合物を二次スクリーニングしている。

Strategy for Future Research Activity

PECAMに結合する化合物の中には、in vitroでPECAMPECAM相互作用を弱めるタイプに加え、強めるタイプもあることが分かってきた。前者は抗血管新生阻害剤候補と考えられる一方で、後者は血管内皮の透過性をブロックする効果を持つ可能性が考えられる。そのため、両タイプの化合物について引き続き、さらなるスクリーニングを行っていく計画である。具体的には血管内皮細胞のアポトーシス感受性を高める効果の有無、血管内皮細胞の透過性をブロックする効果の有無について調べ、有望な化合物についても類縁体化合物ファミリーを探索し、より効果を高い化合物の探索も同時に行っていく計画である。

Report

(2 results)
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report

Research Products

(17 results)

All 2018 2017 2016 Other

All Journal Article Presentation Book Remarks Patent(Industrial Property Rights)

  • [Journal Article] 1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S2018

    • Author(s)
      1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: -

    • DOI
      10.1038/s41388-018-0271-7
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD22-binding synthetic sialosides regulate B lymphocyte proliferation through CD22 ligand-dependent and independent pathways, and enhance antibody production in mice.2018

    • Author(s)
      2.Matsubara N, Imamura A, Yonemiz Tu, Akatsu C, Yang H, Ueki A, Watanabe N, Abdu-Allah H, Numoto N, Takematsu H, Kitazume S, Tedder FT, Marth JD, Ito N, Ando H, Ishida H, Kiso M, and Tsubata T
    • Journal Title

      Front. Immunol.

      Volume: - Pages: 820-820

    • DOI
      10.3389/fimmu.2018.00820
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] High affinity sugar ligands of C-type lectin receptor langerin2018

    • Author(s)
      Ota F, Hirayama T, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Fujinawa R, Nagata M; Ismanto HS, Lepenies, Aretz J, Rademacher C, Seeberger PH; Angata T, Kitazume S, Yoshida K, Betsuyaku T, Kida K Yamasaki S, and Taniguchi N
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      Volume: -

    • DOI
      10.1016/j.bbagen.2018.04.004
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling.2017

    • Author(s)
      4.Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S*, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, and Taniguch N
    • Journal Title

      Glycobiology

      Volume: 2017 Pages: 1006-1015

    • DOI
      10.1093/glycob/cwx075
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis.2017

    • Author(s)
      Kaburagi T, Kizuka Y, Kitazume S, and Taniguchi N.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem

      Volume: -

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PECAM2017

    • Author(s)
      Kitazume S
    • Journal Title

      Encyclopedia in Signaling Molecules

      Volume: -

    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Journal Article] Reactivity of anti-HNK-1 antibodies to branched O-mannose glycans associated with demyelination.2017

    • Author(s)
      Sakuda K, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Tanaka K, Ogiwara K, Segawa T, Hagiwara Y, Matsuo I, Ogawa H, Taniguchi N, and Kitazume S
    • Journal Title

      BBRC

      Volume: 487 Pages: 450-456

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Endothelial O-GalNAc glycosylation pathway determines APP processing for vascular Aβ deposition2017

    • Author(s)
      Kitazume S
    • Organizer
      AD/PD2016
    • Place of Presentation
      ウイーン(オーストリア)
    • Year and Date
      2017-03-30
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Endothelial glycan is an attractive therapeutic target2017

    • Author(s)
      Kitazume S
    • Organizer
      RIKEN International symposium Systems Glycobiology and Beyond
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] How glycosylation affects amyloid beta production?2017

    • Author(s)
      Kitazume S
    • Organizer
      Glyconeuro 1st
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] アルツハイマー病態をコントロールする糖鎖修飾2017

    • Author(s)
      爪しのぶ
    • Organizer
      ConBio2017
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] アミロイド産生と脳アミロイド アンギオパチーを規定する 血管内皮細胞のO-GalNAc型糖鎖2016

    • Author(s)
      北爪しのぶ
    • Organizer
      第35回日本糖質学会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザ(高知県・高知市)
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 生体の科学2016

    • Author(s)
      北爪しのぶ
    • Total Pages
      11
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Remarks]

    • URL
      http://www.fmu.ac.jp/univ/kenkyuseika/research/180510.html
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks]

    • URL
      http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180510_1/
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 多発性硬化症マーカー2018

    • Inventor(s)
      北爪しのぶ、作田香子、谷口直之、橋本康弘、本多たかし、斎藤清
    • Industrial Property Rights Holder
      北爪しのぶ、作田香子、谷口直之、橋本康弘、本多たかし、斎藤清
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-028329
    • Filing Date
      2018
    • Application Year
      2018
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 認知症診断の為の可溶型アミロイドβ前駆体タンパク質770β切断産物の検出方法2016

    • Inventor(s)
      北爪しのぶ、谷口直之、立田由里子、西道隆臣、橋本康弘、本多たかし
    • Industrial Property Rights Holder
      北爪しのぶ、谷口直之、立田由里子、西道隆臣、橋本康弘、本多たかし
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2016-04-22
    • Application Year
      2016
    • Acquisition Date
      2017-01-22
    • Acquisition Year
      2017
    • Related Report
      2016 Research-status Report

URL: 

Published: 2016-04-21   Modified: 2018-12-17  

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