Inactivation of tumor suppressor by histone methylation in lung cancer

• Project/Area Number: 16K09586
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Tajima Ken 順天堂大学, 医学部, 講師 (50384102)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 茂櫛 薫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (60569292) ; 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823) ; 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 肺がん / エピジェンティクス / ヒストン修飾 / ヒストンメチル化 / ヒストン脱メチル化 / LSD1 / 中皮腫久 / 小細胞肺がん / ヒストン脱メチル化酵素 / エピジェネティクス / 中皮腫 / ヒストンメチル化酵素 / 癌

Outline of Final Research Achievements

The focus on cancer biological pathways has recently shifted from genetic to epigenetic regulation. Epigenetic dysregulation ultimately leads to changes in the pattern of gene expression. Therefore, epigenetics is thought to be potential promising targets. We focused on LSD1+8a, which has been reported to have a key role in differentiation in neural tissues, in small cell lung cancer (SCLC) that is neuroendocrine tumor. A significant positive correlation was observed between LSD1+8a and neuroendocrine marker genes. Neuroendocrine marker genes were downregulated by suppression of LSD1+8a in SCLC cell lines. SCLC cells with high LSD1+8a isoform expression were more resistant to chemotherapeutic agents compared with these with low LSD1+8a isoform expression. These results indicate that LSD1+8a should be considered a novel therapeutic target for SCLC.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ピジェネティクスの制御機構の破綻は様々な遺伝子発現の変化を誘導し、癌化の過程に重要な役割を担う。このためエピジェネティクスが新たな有望な治療標的として考えられ、すでにエピジェネティクスを標的とした治療薬であるDNAメチル化阻害剤やヒストンアセチル化阻害剤が血液系の悪性腫瘍で臨床応用されている。しかしこれらの臨床応用された治療の効果は限定されており、依然として課題が残されている。本研究ではいまだ臨床応用されていないヒストンメチル化修飾に焦点をあてたものであり、本研究の結果よりヒストンメチル化修飾が新規治療標的となる可能性が示唆され、肺がんの更なる予後の改善につながる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer (2017)
  • Author(s): Jotatsu, T., Yagishita, S., Tajima, K., Takahashi, F., Mogushi, K., Hidayat, M., Wirawan, A., Ko, R., Kanemaru, R., Shimada, N., Mitani, K., Saito, T., Takamochi, K., Suzuki, K., Kohsaka, S., Kojima, S., Mukae, H., Yatera, K., and Takahashi, K.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: ９ Pages: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.11.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The novel therapeutic strategy targeting the mesenchymal phenotype by suppression of LSD1 in mesothelioma (2019)
  • Author(s): Wirawan Aditya, 田島 健, Hidayat Moulid, 松本 直久, 早川 乃介, 金森 幸一郎, 和泉 研太, 嶋村 尚子, 朝尾 哲彦, 嶋田 奈緒子, 光石 陽一郎, 高橋 史行, 高橋 和久
  • Organizer: 日本癌学会総
• [Presentation] In search of new therapy targeting histone methylation in cancer (International Symposium) (2018)
  • Author(s): Ken Tajima, Yae Toshifumi, Fumiyuki Takahashi, Shyamala Maheswaran, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: 日本呼吸器学会総会
• [Presentation] The Epigenetic Roles of LSD1+8a in Small Cell Lung Cancer (2017)
  • Author(s): Aditya Wirawan、田島健、高橋史行、Moulid Hidayat、金丸良太、濃沼淑芳、早川乃介、田島学、松本直久、金森幸一郎、武田育子、加藤元康、小林功、嶋田奈緒子、高橋和久
  • Organizer: The International Association for the Study of Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小細胞肺がんにおけるヒストン脱メチル化酵素LSD1+8aの役割 (2016)
  • Author(s): Aditya Wirawan、田島健、丈達陽順、柳下薫寛、高遼、Moulid Hidayat、金丸良太、濃沼淑芳、井原宏彰、嶋田奈緒子、茂櫛薫、高橋史行、高橋和久
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2016-12-19