Novel effects of adiponectin and its in vivo dynamics

• Project/Area Number: 16K09801
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Maeda Norikazu 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西澤 均 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20379259) ; 喜多 俊文 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: アディポネクチン / T－カドヘリン / GPI-PLD / メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 糖尿病 / 肥満 / T-カドヘリン / 内分泌学

Outline of Final Research Achievements

A series of our studies find out the following novel mechanism. Adiponectin, an adipocyte-specific secretory circulating protein, suppresses the development of atherosclerosis through T-cadherin, a GPI-anchored cell surface protein. Adiponectin binds to specific domain of T-cadherin with high affinity.
We also discover the novel mechanism explaining the variety of organ protective role of adiponectin. Adiponectin significantly enhances the exosome production via T-cadherin.
We furthermore demonstrate that GPI-PLD, a GPI-anchor cleavage enzyme, is significantly increased especially in liver, and GPI-PLD knockout mice escape from diet-induced diabetes, suggesting that GPI-PLD inhibitors will be useful for novel therapeutic tools against diabetes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アディポネクチンがT-カドヘリンを介して動脈硬化はじめ様々な臓器に対して保護作用を発揮する機序を本研究により明らかに出来たことで、新たな治療薬の開発に繋がる可能性が導かれた。
GPI-PLDは酵素であるため、その阻害薬の開発は比較的容易であり、本研究により新たな糖尿病治療展開が期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] SBP Medical Discovery Institute(米国)
• [Int'l Joint Research] SBP Medical Discovery Institute(米国)
• [Journal Article] Impact of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D on hepatic diacylglycerol accumulation, steatosis, and insulin resistance in diet-induced obesity (2019)
  • Author(s): Masuda S, Fujishima Y, Maeda N, Tsugawa-Shimizu Y, Nakamura Y, Tanaka Y, Obata Y, Fukuda S, Nagao H, Kita S, Nishizawa H, Shimomura I
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism Volume: 316 Issue: 2 Pages: E239-E250
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adiponectin promotes muscle regeneration through binding to T-cadherin. (2019)
  • Author(s): Tanaka Y, Kita S, Nishizawa H, Fukuda S, Fujishima Y, Obata Y, Nagao H, Masuda S, Nakamura Y, Shimizu Y, Mineo R, Natsukawa T, Funahashi T, Ranscht B, Fukada SI, Maeda N, Shimomura I.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37115-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adiponectin/T-cadherin system enhances exosome biogenesis and decreases cellular ceramides by exosomal release. (2018)
  • Author(s): Obata Y, Kita S, Koyama Y, Fukuda S, Takeda H, Takahashi M, Fujishima Y, Nagao H, Masuda S, Tanaka Y, Nakamura Y, Nishizawa H, Funahashi T, Ranscht B, Izumi Y, Bamba T, Fukusaki E, Hanayama R, Shimada S, Maeda N, Shimomura I.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 3(8) Issue: 8 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99680
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adiponectin association with T-cadherin protects against neointima proliferation and atherosclerosis. (2017)
  • Author(s): Fujishima Y, Maeda N, Matsuda K, Masuda S, Mori T, Fukuda S, Sekimoto R, Yamaoka M, Obata Y, Kita S, Nishizawa H, Funahashi T, Ranscht B, Shimomura I.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 31 Issue: 4 Pages: 1571-1583
  • DOI: 10.1096/fj.201601064r
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The unique prodomain of T-cadherin plays a key role in adiponectin binding with the essential extracellular cadherin repeats 1 and 2. (2017)
  • Author(s): Fukuda S, Kita S, Obata Y, Fujishima Y, Nagao H, Masuda S, Tanaka Y, Nishizawa H, Funahashi T, Takagi J, Maeda N, and Shimomura I.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 292 Issue: 19 Pages: 7840-7849
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780734
  • Peer Reviewed
• [Presentation] T-カドヘリンにおけるアディポネクチン結合ドメインの同定およびT-カドヘリンプロドメインの重要性について (2018)
  • Author(s): 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] アディポネクチン結合蛋白T-カドヘリンのメタロプロテアーゼADAM12による切断制御 (2018)
  • Author(s): 喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、嶺尾良平、清水有理、田中紀實、長尾博文、増田重樹、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] アディポネクチン/TカドヘリンシステムとERストレスの関連 (2018)
  • Author(s): 嶺尾良平、喜多俊文、中村勇斗、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 慢性心不全モデルにおけるアディポネクチン/T-カドヘリンシステム (2018)
  • Author(s): 中村勇斗、喜多俊文、嶺尾良平、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、増田重樹、清水有理、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDは、肝ジアシルグリセロール蓄積と耐糖能異常に関与する (2018)
  • Author(s): 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 内臓脂肪蓄積２型糖尿病患者の骨格筋指標と心血管疾患リスクとの関連 (2018)
  • Author(s): 西澤 均、村井 潤、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、完山昌隆、福田士郎、市原紀久男、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 内臓脂肪蓄積2型糖尿病患者における筋質の関連因子に関する検討 (2018)
  • Author(s): 村井 潤、西澤 均、大塚章人、酒井保奈、鈴木正英、横田真二、福田士郎、市原紀久雄、前田法一、中村 正、下村伊一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 骨格筋再生におけるアディポネクチン・T-カドヘリンの役割についての検討 (2018)
  • Author(s): 田中紀實、喜多俊文、深田宗一朗、西澤 均、中村勇斗、清水有理、嶺尾良平、増田重樹、小幡佳也、長尾博文、福田士郎、藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] シンポジウム「Adipobiology研究の最前線」アディポネクチンのT-カドヘリンを介した新たな臓器保護作用メカニズム (2018)
  • Author(s): 小幡佳也、福田士郎、喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 肝臓におけるGPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2018)
  • Author(s): 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] シンポジウム「State-of-Art Cardio Metabolic Syndrome」Exosome biogenesis mediated vascular protection by adiponectin/ T-cadherin system (2018)
  • Author(s): 喜多俊文、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第66回日本心臓病学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] T-カドヘリンに特有のプロドメインはアディポネクチンとの結合において重要な役割を持つ (2018)
  • Author(s): 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第39回日本肥満学会
• [Presentation] アディポネクチンはT-カドヘリンを介してエクソソーム合成を促進し、血中エクソソーム量を正に制御する (2017)
  • Author(s): 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2017)
  • Author(s): 増田重樹、藤島裕也、福田士郎、田中紀實、小幡佳也、長尾博文、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村 伊一郎
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] アディポネクチン/T-カドヘリンシステムは、エクソソーム合成促進を介して細胞内セラミド含量を低下させる (2017)
  • Author(s): 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、 長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、前田法一、下村 伊一郎
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDが、糖・脂質代謝に与える影響 (2017)
  • Author(s): 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] アディポネクチン結合蛋白T-カドヘリンのメタロプロテアーゼADAM12による切断制御 (2017)
  • Author(s): 喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] アディポネクチンがT-カドヘリンに結合する部位と、その増加作用に関する考察 (2017)
  • Author(s): 福田士郎、喜多俊文、増田重樹、小幡佳也、田中紀實、長尾博文、藤島裕也、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] テストステロン欠乏下での骨格筋T-カドヘリンの遺伝子発現、アディポネクチン集積の制御に関する検討 (2017)
  • Author(s): 田中紀實、喜多俊文、西澤 均、福田士郎、長尾博文、小幡佳也、増田重樹、藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ランチョンセミナー2「アディポネクチン ～発見から20年を超えて～」 (2017)
  • Author(s): 前田法一
  • Organizer: 第22回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] アディポネクチン/T-カドヘリンによるエクソソーム産生促進とその病態生理学的意義 (2017)
  • Author(s): 小幡佳也
  • Organizer: 第22回アディポサイエンス・シンポジウム
• [Presentation] アディポネクチンのT-カドヘリンを介したエクソソーム調節機構の解明 (2017)
  • Author(s): 小幡佳也、喜多俊文、藤島裕也、福田士郎、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] GPIアンカー切断酵素GPI-PLDが糖代謝・脂質代謝に与える影響 (2017)
  • Author(s): 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] 骨格筋再生におけるアディポネクチン・T-カドヘリンの役割についての検討 (2017)
  • Author(s): 田中紀實、喜多俊文、西澤 均、清水有理、嶺尾良平、増田重樹、小幡佳也、長尾博文、福田士郎、藤島裕也、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] T-カドヘリンにおけるアディポネクチン結合部位、およびプロドメインの重要性 (2017)
  • Author(s): 福田士郎、喜多俊文、小幡佳也、藤島裕也、長尾博文、増田重樹、田中紀實、西澤 均、船橋 徹、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] シンポジウム「メタボリックシンドロームと心血管病～新たな分子病態基盤と治療ターゲットの探索～」心血管系におけるアディポネクチン/T-cadherinの生理病態学的意義 (2017)
  • Author(s): 藤島裕也、前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] Significance of adiponectin accumulation in vasculature (2016)
  • Author(s): Norikazu Maeda、Iichiro Shimomura
  • Organizer: 11th IDF-WPR Congress 2016 & 8th AASD Scientific Meeting Joint Symposium of Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2016-10-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シンポジウム「イムノメタボリズムにおけるS100A8の位置付け」 (2016)
  • Author(s): 前田法一、堰本亮平、福田士郎、船橋 徹、石井 優、下村伊一郎
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] 急性心筋梗塞における血中アディポネクチン値の経時的推移と梗塞サイズに及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 前田法一、夏川知輝、福田士郎、山岡正弥、藤島裕也、長尾博文、佐藤芙美、西澤 均、澤野宏隆、林 靖之、甲斐達朗、船橋 徹、下村伊一郎
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-08
• [Presentation] T-cadherinを介したアディポネクチンの組織集積と、その血管保護作用 (2016)
  • Author(s): 藤島裕也、増田重樹、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-07
• [Presentation] アディポネクチン結合タンパクT-cadherin切断酵素GPI-PLDの発現調節 (2016)
  • Author(s): 増田重樹、藤島裕也、松田圭介、福田士郎、小幡佳也、長尾博文、田中紀實、山岡正弥、喜多俊文、西澤 均、前田法一、船橋 徹、下村伊一郎
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-07
• [Presentation] シンポジウム「肥満合併糖尿病の臓器障害とアディポネクチン/T-カドヘリン保護機構」 (2016)
  • Author(s): 前田法一、下村伊一郎
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-05-21
  • Invited
• [Book] 糖尿病 (2016)
  • Author(s): 前田法一、下村伊一郎
  • Publisher: 株式会社杏林舎
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学第三研究室ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/endmet/www/home/labo3.html