The development of iPSC-derived CTL therapy for EBV-associated lymphoma

• Project/Area Number: 16K09842
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Ando Miki 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10424251)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: CTL / iPSC由来若返りCTL / EBウイルス関連リンパ腫 / 若返りCTL / T-iPSC / 抗原特異的CTL / iPS細胞由来CTL / T-iPS / 若返り / T細胞療法 / 自殺遺伝子 / 安全システム / 再生医学 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

Outline of Final Research Achievements

Antigen-specific T lymphocytes (CTL) generated from iPSC have higher proliferative capacity and longer telomeres than the original CTL and are functionally rejuvenated (rejT). We could generate EBV-CTL clones from donors and T-iPSCs were subsequently established from each CTL clone. All T-iPSCs derived from various EBV antigen-specific CTLs efficiently differentiated into rejT. These rejT had equally high specificity while showing stronger cytotoxicity against EBV-infected tumor cell lines when compared to the original EBV-CTL. We also demonstrated prolonged and robust eradication of EBV+ NK cell lymphoma in vivo by EBV-rejT, with rejT persisting as central memory T cells in mouse spleen for at least 6 months. We believe that rejT therapy provides a promising and safe approach to “off-the-shelf therapy” for EBV-associated lymphomas.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究により、iPS細胞由来EBウイルス特異的CTLを用いた細胞療法が難治性のEBウイルス関連リンパ腫の強力な新規治療法となる可能性を示唆した。また、投与したiPS細胞由来EBウイルス特異的CTLが生体内で長期にわたって生存し、腫瘍を排除し続けるという結果はT細胞の若返りという意味でも非常に有望であり、我々の研究グループが計画を進めている「EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りT細胞療法」の臨床研究実現化に向けた大きな加速が予想される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine/Stanford University School of Medicine(U.S.A.)
• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine/Stanford University School of Medicine(U.S.A.)
• [Journal Article] Long-term eradication of extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type, by induced pluripotent stem cell-derived Epstein-Barr virus-specific rejuvenated T cells in vivo (2020)
  • Author(s): Ando M, Ando J, Yamazaki S, Ishii M, Sakiyama Y, Harada S, Honda T, Yamaguchi T, Nojima M, Ohshima K, Nakauchi H, Komatsu N
  • Journal Title: Haematologica Volume: 105 Issue: 3 Pages: 796-807
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.223511
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] iPSC-derived rejuvenated T cell therapy for Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. (2020)
  • Author(s): Miki Ando, Jun Ando, Tadahiro Honda, Midori Ishii, Hiromitsu Nakauchi, and Norio Komatsu
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: -
  • NAID: 130007867027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of protective T-cell antigens for smallpox vaccines (2020)
  • Author(s): Ando Jun、Ngo Minhtran C.、Ando Miki、Leen Ann、Rooney Cliona M.
  • Journal Title: Cytotherapy Volume: - Issue: 11 Pages: 642-652
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2020.04.098
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] iPSC-derived rejuvenated T-cell therapy for Epstein-Barr virus-associated lymphomas (2018)
  • Author(s): 安藤美樹, 中内啓光, 小松則夫
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 59 Issue: 7 Pages: 932-938
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.932
  • NAID: 130007430569
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fail-Safe System against Potential Tumorigenicity after Transplantation of iPSC Derivatives. (2017)
  • Author(s): Itakura G, Kawabata S, Ando M, Nishiyama Y, Sugai K, Ozaki M, Iida T, Ookubo T, Kojima K, Kashiwagi R, Yasutake K, Nakauchi H, Miyoshi H, Nagoshi N, Kohyama J, Iwanami A, Matsumoto M, Nakamura M, Okano H.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 8 Issue: 3 Pages: 673-684
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional Analysis of Dendritic Cells Generated from T-iPSCs from CD4+ T Cell Clones of Sj?gren's Syndrome (2017)
  • Author(s): Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Ando Miki、Lai Chen-Yi、Mochizuki Shinji、Nakanishi Mahito、Nishimura Toshinobu、Tsuboi Hiroto、Hirota Tomoya、Takahashi Hiroyuki、Matsumoto Isao、Otsu Makoto、Sumida Takayuki
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 8 Issue: 5 Pages: 1155-1163
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.04.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] “Off-the-shelf” Immunotherapy with iPSC-Derived Rejuvenated Cytotoxic T Lymphocytes (2017)
  • Author(s): Miki Ando and Hiromitsu Nakauchi
  • Journal Title: Experimental Hematology Volume: 47 Pages: 2-12
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.10.009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] iPS技術を用いた難治性がんに対する若返りT細胞療法の開発 (2019)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第348回順天堂医学会学術集会 医学研究のUP-TO DATE
  • Invited
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りCTL療法の前臨床試験 (2019)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 「EBウイルス関連リンパ腫に対するiPSC由来若返りCTL療法の前臨床試験～ First In Human を目指す私たちの試み～」 (2019)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第59回日本リンパ網内系学会
  • Invited
• [Presentation] 難治性EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来LMP1-CART療法の開発 (2019)
  • Author(s): 原田早希子、安藤美樹、山口智之、安藤純、中沢洋三、中内啓光、小松則夫
  • Organizer: 第11回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] Ewing肉腫のネオアンチゲンを標的とするiPS細胞由来細胞傷害性T細胞療法の開発 (2019)
  • Author(s): 石井翠、安藤美樹、原田早希子、本田匡宏、末原義之、安藤純、小松則夫、中内啓光
  • Organizer: 第11回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] 子宮頸がんに対するiPS細胞由来CTL療法の開発 (2019)
  • Author(s): 本田匡宏、安藤美樹、安藤純、崎山祐未、中内啓光、小松則夫
  • Organizer: 第11回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] iPSC-derived CTL therapy for cervical cancer by targeting human papillomavirus (HPV) (2019)
  • Author(s): Tadahiro Honda，Miki Ando，Yumi Sakiyama，Midori Ishii，Sakiko Harada，Kazuo Ohara，Jun Ando，Hiromitsu Nakauchi，Norio Komatsu
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] The neoantigen-specific iPSC-derived rejuvenated CTL therapy for Ewing sarcoma (2019)
  • Author(s): Midori Ishii，Miki Ando，Yumi Sakiyama，Sakiko Harada，Tadahiro Honda，Jun Ando，Norio Komatsu，Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Development of iPS cell derived LMP1-CART therapy for refractory EB virus associated lymphomas (2019)
  • Author(s): Sakiko Harada，Miki Ando，Jun Ando，Satoshi Yamasaki，Midori Ishii，Tadahiro Honda，Kazuo Ohara，Yumi Sakiyama，Yozo Nakazawa，Malcolm K. Brenner，Hiromitsu Nakauchi，Norio Komatsu
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りCTL療法の前臨床試験 (2019)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第８回日本免疫・細胞治療学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞技術を用いたがん治療、子宮頸がんに対するiPS細胞を用いた”off-the-shelf”CTL療法 (2019)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第19回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] The Preclinical Study of iPSC-derived CTL Therapy for EBV-associated Lymphoma (2018)
  • Author(s): Miki Ando, Jun Ando, Midori Ishii, Yumi Sakiyama, Sakiko Harada, Tadahiro Honda, Masako Fujita, Norio Komatsu, and Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: ISSCR 2018 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 医師主導型臨床研究を目指したiPS細胞由来若返りT細胞療法 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: お茶の水がん学アカデミア第143回集会
  • Invited
• [Presentation] 難治性EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来LMP1-CART療法の開発 (2018)
  • Author(s): 原田早希子、安藤美樹、山口智之、安藤純、中沢洋三、中内啓光、小松則夫
  • Organizer: 第10回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] Ewing肉腫のネオアンチゲンを標的とするiPS細胞由来細胞傷害性T細胞療法の開発 (2018)
  • Author(s): 石井翠、安藤美樹、原田早希子、本田匡宏、末原義之、安藤純、小松則夫、中内啓光
  • Organizer: 第10回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りCTL療法の前臨床試験 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹、安藤純、石井翠、原田早希子、本田匡宏、藤田雅子、中内啓光、小松則夫
  • Organizer: 第10回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] The role of CD8β-chain in iPSC-derived rejuvenated CTL therapy (2018)
  • Author(s): 本田匡宏、安藤美樹、崎山祐未、村越勇人、安藤純、滝口雅文、中内啓光、小松則夫
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りT細胞療法 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第１回静岡血液フォーラム
  • Invited
• [Presentation] Ewing 肉腫のネオアンチゲンを標的とする iPS 細胞由来細胞傷害性 T 細胞療法の開発 (2018)
  • Author(s): 石井翠、安藤美樹、原田早希子、本田匡宏、末原義之、安藤純、小松則夫、中内啓光
  • Organizer: 第18回日本再生医療学会総会
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来若返りT細胞療法の前臨床試験 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第15回日本免疫治療学研究会学術集会
  • Invited
• [Presentation] EBウイルス関連リンパ腫に対するiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹、安藤純、石井翠、崎山祐未、藤田雅子、原田早希子、本田匡宏、小松則夫、中内啓光
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会総会
• [Presentation] iPS細胞由来CTLのCD8αβの解析 (2018)
  • Author(s): 崎山祐未、安藤美樹、滝口雅文、村越勇人、石井翠、藤田雅子、安藤純、中内啓光
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会総会
• [Presentation] iPS細胞由来若返りT細胞療法の臨床研究のための血清検討 (2018)
  • Author(s): 藤田雅子、安藤美樹、中内啓光
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会総会
• [Presentation] 安全システムを備えたiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2018)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 第23回東海HSCT（造血幹細胞移植）懇話会
  • Invited
• [Presentation] 安全システムを備えたiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2017)
  • Author(s): 安藤美樹、石井翠、崎山祐未、渡部素夫、山崎聡、山口智之、西村聡修 安藤純、大坂顯通、小松則夫、Malcolm K Brenner、中内啓光
  • Organizer: 第16回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 仙台、日本
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] 安全システムを備えたiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2017)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: AMED 『革新的先端研究開発支援事業 LEAP』協賛シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京、日本
  • Year and Date: 2017-03-06
  • Invited
• [Presentation] iPSC-derived CTL therapy for EBV-associated lymphomas (2017)
  • Author(s): 安藤美樹
  • Organizer: 1st Kushiro Lymphoma Workshop
  • Invited
• [Presentation] The preclinical study of iPSC-derived CTL therapy with a safeguard system (2017)
  • Author(s): 安藤美樹、中内啓光
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] “Preclinical Study of iPSC-Derived T cell Therapy with a Safeguard System” (2016)
  • Author(s): Miki Ando
  • Organizer: 2016 World Alliance Forum in San Francisco
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2016-11-21
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] “iPSC-derived T-Cell Therapy with the Safeguard System Targeting EBV-associated lymphoma” (2016)
  • Author(s): Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Jun Ando, Malcolm K. Brenner, Akimichi Osaka, Norio Komatsu and Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川県
  • Year and Date: 2016-10-15
• [Presentation] Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System (2016)
  • Author(s): Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Tomoyuki Yamaguchi, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: ISSCR 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2016-06-22
  • Int'l Joint Research
• [Book] iPS細胞技術を用いる若返りT細胞療法の開発―実臨床に向けた開発戦略 (2020)
  • Author(s): 安藤美樹、中内啓光
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社 実験医学増刊
• [Book] ウイルス関連腫瘍に対する安全で有効なiPS細胞由来抗原特異的CTL療法 (2016)
  • Author(s): 安藤美樹、中内啓光
  • Total Pages: 9
  • Publisher: “感染 炎症 免疫”, 羊土社
• [Remarks] iPS細胞由来の免疫キラーT細胞を用いることで悪性リンパ腫の治癒に成功
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20190726-01.html