Research of new treatment target molecules for the IVIG refractoriness Kawasaki disease using the iPS cell technology

• Project/Area Number: 16K10037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: Ikeda Kazuyuki 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30507786)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長船 健二 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (80502947)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 川崎病 / ガンマグロブリン不応 / iPS細胞 / IVIG不応 / 血管内皮細胞 / RNA-sequencing解析 / GSEA解析

Outline of Final Research Achievements

There are 10-20% of Kawasaki disease (KD) patients refractory to IVIG, and these patients sometimes suffer from coronary artery lesion. Here, we analyzed the mechanisms of IVIG resistance in KD, using a disease model of induced pluripotent stem cells (iPSCs). Dermal fibroblasts and peripheral blood mononuclear cells from IVIG-resistant and IVIG-responsive patients were successfully reprogrammed to iPSCs by the transduction of the reprogramming factors using an episomal expression vector. Endothelial cells were then differentiated from KD patient-derived iPSCs and RNA sequencing analyses were performed to compare gene expression profiles between IVIG-resistant and IVIG-responsive patients. Further studies are required to validate CXCL12 signaling as therapeutic targets for IVIG resistance in KD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

川崎病はいまだ原因不明であり、ガンマグロブリン静注療法（IVIG）不応症例の場合には冠動脈病変を高率に合併する。そのため、IVIG不応のメカニズムを解明することは、診療上極めて重要であり、社会的意義は大変高いと考えられる。本研究結果からは、川崎病におけるIVIG不応や重症度を解明する上でCXCL12がkey moleculeであることが示唆された。今後は、今回発見したCXCL12について、in vitroとin vivoの実験系、臨床検体を用いることにより、IVIG不応川崎病における治療標的分子としての検証を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Aetiological Significance of Infectious Stimuli in Kawasaki Disease. (2019)
  • Author(s): Nakamura A, Ikeda K, Hamaoka K
  • Journal Title: Front Pediatr Volume: 28 Pages: 244-244
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00244
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Investigation of novel variations of ORAI1 gene and their association with Kawasaki disease. (2019)
  • Author(s): Thiha K, Mashimo Y, Suzuki H, Hamada H, Hata A, Hara T, Tanaka T, Ito K, Onouchi Y; Japan Kawasaki Disease Genome Consortium.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 64 Pages: 511-519
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] iPS細胞技術を用いた川崎病血管炎の病態解明 (2019)
  • Author(s): 池田和幸、細井 創
  • Journal Title: 京都府立医科大学雑誌 Volume: 128 Pages: 171-182
  • NAID: 40021859103
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Investigation of novel variations of ORAI1 gene and their association with Kawasaki disease (2019)
  • Author(s): Thiha Kyaw、Japan Kawasaki Disease Genome Consortium、Mashimo Yoichi、Suzuki Hiroyuki、Hamada Hiromichi、Hata Akira、Hara Toshiro、Tanaka Toshihiro、Ito Kaoru、Onouchi Yoshihiro、Ikeda K, Kosuda T, Hashimoto K,
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 64 Issue: 6 Pages: 511-519
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0588-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of Severity of Coronary Artery Aneurysms in Patients With Kawasaki Disease and Risk of Later Coronary Events. (2018)
  • Author(s): Miura M, Kobayashi T, Fukaza R et al
  • Journal Title: JAMA Pediatr Volume: 5 Issue: 5 Pages: 180030-180030
  • DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.0030
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 5.Infliximab for the Treatment of Refractory Kawasaki Disease: A Nationwide Survey in Japan. (2017)
  • Author(s): Masuda H, Kobayashi T, Hachiya A, Nakashima Y, Shimizu H, Nozawa T, Ogihara Y, Ito S, Takatsuki S, Katsumata N, Suzuki Y, Takenaka S, Hirono K, Kobayashi T, Suzuki H, Suganuma E, Takahashi K, Saji T
  • Journal Title: J Pediatr. Volume: - Pages: 115-120.e3
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.10.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using an Induced Pluripotent Stem Cell Disease Model (2017)
  • Author(s): Ikeda K, Mizoro Y, Ameku T, Nomiya Y, Mae SI, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Hamaoka-Okamoto A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 81 Issue: 1 Pages: 110-118
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0541
  • NAID: 130005252647
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Non-receptor type, proline-rich protein tyrosine kinase 2 (Pyk2) is a possible therapeutic target for Kawasaki disease. (2017)
  • Author(s): Suzuki C, Nakamura A, Miura N, Fukai K, Ohno N, Yahata T, Okamoto-Hamaoka A, Fujii M, Yoshioka A, Kuchitsu Y, Ikeda K, Hamaoka K
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 179 Pages: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.01.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Application of a Modified d-ROMs Test for Measurement of Oxidative Stress and Oxidized High-Density Lipoprotein. (2017)
  • Author(s): Ito F, Ito T, Suzuki C, Yahata T, Ikeda K, Hamaoka K
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 18(2) Issue: 2 Pages: 454-454
  • DOI: 10.3390/ijms18020454
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Successful replacement of the systemic tricuspid valve with a mechanical valve in a 3-month-old boy with congenitally corrected transposition of the great arteries having a dysplastic tricuspid valve. (2017)
  • Author(s): Asada D, Ikeda K, Yamagishi M.
  • Journal Title: Cardiol Young. Volume: 27(3) Issue: 3 Pages: 597-599
  • DOI: 10.1017/s1047951116001578
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Application of a Modified d-ROMs Test for Measurement of Oxidative Stress and Oxidized High-Density Lipoprotein. (2017)
  • Author(s): Ito F, Ito T, Suzuki C, Yahata T, Ikeda K, Hamaoka K
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 18
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using an Induced Pluripotent Stem Cell Disease Model. (2016)
  • Author(s): Ikeda K, Mizoro Y, Ameku T, Nomiya Y, Mae SI, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Hamaoka-Okamoto A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K
  • Journal Title: Circ J Volume: 81 Pages: 110-118
  • NAID: 130005252647
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 京都地区におけるステロイド初期併用療法の効果検証. (2016)
  • Author(s): 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 朽津有紀, 岡本亜希子, 小澤誠一郎, 松尾憲典, 足立晋介, 内藤岳史, 濵岡建城
  • Journal Title: Progress in Medicine. Volume: 36 Pages: 863-869
  • Open Access
• [Presentation] 川崎病の病因・病態解明を目指して～iPS細胞研究から口腔細菌叢のメタゲノム解析まで (2019)
  • Author(s): 池田和幸
  • Organizer: 第13回広島川崎病研究会
  • Invited
• [Presentation] 先天性心疾患術後早期に発症した川崎病3症例の検討 (2019)
  • Author(s): 池田和幸, 遠藤康裕, 竹下直樹, 森下祐馬, 浅田大, 岡本亜希子, 八幡倫代, 河井容子, 梶山葉, 中川由美, 細井創
  • Organizer: 第43回近畿川崎病研究会
• [Presentation] メタゲノム解析を用いた川崎病患者口腔内バイオフィルム研究 (2019)
  • Author(s): 8.池田和幸, 濱岡秀樹, 岡本亜希子, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 中村明宏, 山本俊郎, 金村成智, 濵岡建城
  • Organizer: 第55回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [Presentation] 急性期川崎病患者に対する免疫グロブリン使用に関するアンケート調査 (2019)
  • Author(s): 岡本亜希子, 池田和幸, 屋代真弓, 小林 徹, 布施茂登, 鈴木啓之, 中村好一, 野村裕一
  • Organizer: 第55回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [Presentation] IVIG不応重症川崎病症例に対するシクロスポリンA投与に関する検討 (2019)
  • Author(s): 池田和幸, 岡本亜希子, 森下祐馬, 細井 創
  • Organizer: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [Presentation] 急性期川崎病患者に対する免疫グロブリン使用に関するアンケート調査 (2019)
  • Author(s): 岡本亜希子, 池田和幸, 屋代真弓, 小林 徹, 布施茂登, 鈴木啓之, 野村裕一, 中村好一
  • Organizer: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [Presentation] バイオマーカーによる川崎病初回治療不応予測 －川崎病バイオマーカー小委員会報告－ (2019)
  • Author(s): 18.勝部康弘, 今中恭子, 武田充人, 阿部淳, 小林徹, 益田博司, 大熊喜彰, 深澤隆治, 高月晋一, 加藤太一, 三谷義英, 廣野恵一, 池田和幸, 吉兼由佳子, 須田憲治, 永田弾
  • Organizer: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [Presentation] IVIG不応重症川崎病症例に対するシクロスポリンA投与に関する検討. (2018)
  • Author(s): 池田和幸, 岡本亜希子, 八幡倫代, 森下祐馬, 西川幸佑, 遠藤康裕, 久保慎吾, 河井容子, 奥村謙一, 濵岡建城, 細井 創
  • Organizer: 第54回日本小児循環器学会・学術集会. 2018年7月5-7日.
• [Presentation] 先天性心疾患術後 比較的早期に発症した川崎病３症例の検討. (2018)
  • Author(s): 遠藤康裕, 池田和幸, 竹下直樹, 森下祐馬, 浅田 大, 岡本亜希子, 河井容子, 梶山葉, 中川由美, 細井創.
  • Organizer: 第6回京滋川崎病フォーラム. 2018年7月21日.
• [Presentation] 川崎病患者歯垢検体を用いた急性期病態の解明～メタゲノム解析から得られたdysbiosisに関する知見. (2018)
  • Author(s): 池田和幸, 濱岡秀樹, 岡本亜希子, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 山本俊郎, 金村成智, 濵岡建城.
  • Organizer: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [Presentation] 川崎病血管炎発症における参加ストレスの関与について. (2018)
  • Author(s): 岡本亜希子, 鈴木千夏, 八幡倫代, 鈴木千夏, 池田和幸, 濵岡建城, 細井創.
  • Organizer: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [Presentation] 近畿地区における遠隔期川崎病症例についてのアンケート調査. (2018)
  • Author(s): 岡本亜希子, 池田和幸, 八幡倫代, 鈴木千夏, 濵岡建城, 細井創.
  • Organizer: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [Presentation] 先天性心疾患術後早期に発症した川崎病3症例の検討 (2018)
  • Author(s): 池田和幸、遠藤康裕、竹下直樹、森下祐馬、浅田大、岡本亜希子、 八幡倫代、河井容子、梶山葉、中川由美、細井創
  • Organizer: 第43回 近畿川崎病研究会 2019年3月2日
• [Presentation] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の１例 (2017)
  • Author(s): 池田和幸, 森下祐馬, 竹下直樹, 八幡倫代, 鈴木千夏, 小林奈歩, 河井容子, 奥村謙一, 秋岡親司, 清沢伸幸, 濱岡建城, 細井創.
  • Organizer: 第41回近畿川崎病研究会
• [Presentation] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査. (2017)
  • Author(s): 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精,濵岡 建城
  • Organizer: 第53回日本小児循環器学会・学術集会
• [Presentation] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査. (2017)
  • Author(s): 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精, 濵岡 建城
  • Organizer: 第5回京滋川崎病フォーラム
• [Presentation] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査 (2017)
  • Author(s): 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精, 濵岡 建城
  • Organizer: 第37回日本川崎病学会・学術集会
• [Presentation] 川崎病患者歯垢検体を用いた急性期病態におけるdysbiosisに関する研究 (2017)
  • Author(s): 池田和幸, 岡本亜希子, 濱岡秀樹, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 中村明宏, 谷口誠, 山本俊郎, 喜多正和, 金村成智, 濵岡建城
  • Organizer: 第37回日本川崎病学会・学術集会
• [Presentation] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の１例 (2017)
  • Author(s): 池田和幸、森下祐馬、竹下直樹、八幡倫代、鈴木千夏、小林奈歩、河井容子、奥村謙一、秋岡親司、清沢伸幸、濱岡建城、細井創
  • Organizer: 第41回近畿川崎病研究会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using iPSC Disease Model. Oral presentation. (2016)
  • Author(s): Ikeda K, Ameku T, Mae S, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Okamoto-Hamaoka A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K.
  • Organizer: The 6th Congress of The Asia-Pacific Pediatric Cardiac Society (APPCS2016)
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2016-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の1例 (2016)
  • Author(s): 池田和幸, 森下祐馬, 竹下直樹, 河井容子, 八幡倫代, 鈴木千夏, 吉岡綾子, 小林奈歩, 清沢伸幸, 濵岡建城
  • Organizer: 第36回 日本川崎病学会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] 川崎病遠隔期症例に対するクロピドグレル併用時の血小板凝集能に関する検討 (2016)
  • Author(s): 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 吉岡綾子, 岡本亜希子, 小林 徹, 濵岡建城
  • Organizer: 第36回 日本川崎病学会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] iPS細胞疾患モデルを用いたガンマグロブリン不応川崎病の病態解明. (2016)
  • Author(s): 池田和幸, 天久朝廷, 野宮 唯, 中村正裕, 前 伸一, 松井敏, 朽津有紀, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 吉岡綾子, 八幡倫代, 渡辺 亮, 沖田圭介, 曽根正勝, 長船健二, 濵岡建城.
  • Organizer: 第52回 日本小児循環器学会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-06
• [Presentation] 京都地区におけるステロイド初期併用療法の効果検証 (2016)
  • Author(s): 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 森下祐馬, 久保慎吾, 河井容子, 中川由美, 小澤誠一郎, 松尾憲典, 足立晋介, 内藤岳史, 濵岡 建城
  • Organizer: 第4回京滋川崎病フォーラム
  • Place of Presentation: 京都
• [Book] 川崎病学 (2018)
  • Author(s): 三浦大、鮎沢衛、池田和幸、他.
  • Total Pages: 223
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 小児疾患の診断治療基準 (2018)
  • Author(s): 五十嵐隆、池田和幸、他.
  • Total Pages: 988
  • Publisher: 東京医学社
• [Remarks] iPS細胞疾患モデルを用いて川崎病におけるガンマグロブリン療法不応性のメカニズムの一端を解明
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/161122-180000.html