Development of novel radioprotectors that target p53

• Project/Area Number: 16K10396
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: MORITA Akinori 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (90334234)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472) ; 王 冰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, チームリーダー(定常) (10300914)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 放射線防護剤 / 細胞死 / 分子標的創薬 / p53 / 正常組織防護 / p53制御剤 / アポトーシス / 放射線治療 / 有機合成

Outline of Final Research Achievements

Inhibiting p53-dependent apoptosis by chemical p53 inhibitors is effective for preventing radiation-induced damage in hematopoietic lineages, while p53 and p21 also play radioprotective roles in the gastrointestinal epithelium. Among the radioprotective 8-quinolinol derivatives that were reported in our previous work, 5CHQ proved to be unique in showing a shifting its transactivation from proapoptotic to protective responses including enhancing p21 induction and suppressing PUMA induction. We also found that 5CHQ has a remarkable activity for protecting mice from gastrointestinal death by abdominal irradiation. These findings indicate that the pharmacological upregulation of radioprotective p53-target genes is an effective strategy for gastrointestinal syndrome.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

高精度放射線療法の進展は目覚ましく、線量集中性の向上によって高い治療効果が得られるようになった。しかしながら、周辺のリスク臓器に有害事象が生じないようにするため依然として正常組織障害が処方できる腫瘍線量の限界を決めており、物理的な線量分布の改善だけでなく、生命科学の知見を応用した正常組織選択的な放射線防護剤の開発が期待されている。p53制御剤は、正常なp53機能をもつ正常組織の放射線細胞死を選択的に防護し、p53機能を喪失しているがん細胞は防護しないため、放射線治療の耐容線量や、抗がん剤の耐用量を向上させる副作用軽減剤として、がんゲノム医療に相応しい特性を示す防護剤として注目されている。

Research Products

• [Journal Article] Development of p53-targeting drugs that increase radioresistance in normal tissues. (2019)
  • Author(s): S. Ochi, Y. Nishiyama, and A. Morita.
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: in press
  • NAID: 130007732965
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A chemical modulator of p53 transactivation that acts as a radioprotective agonist. (2018)
  • Author(s): Akinori Morita, Ippei Takahashi, Megumi Sasatani, Shin Aoki, Bing Wang, Shinya Ariyasu, Kaoru Tanaka, Tetsuji Yamaguchi, Akiko Sawa, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Shohei Ujita, Yosuke Kawate, Chihiro Yanagawa, Keiji Tanimoto, Atsushi Enomoto, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Yasushi Nagata, Yoshio Hosoi and Toshiya Inaba
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 17 Issue: 2 Pages: 432-442
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0554
  • NAID: 120006552353
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Checkpoint kinase 2 is dispensable for regulation of the p53 response but is required for G2/M arrest and cell survival in cells with p53 defects under heat stress (2017)
  • Author(s): Furusawa Yukihiro、Yamanouchi Yuka、Iizumi Takashi、Zhao Qing-Li、Mitsuhashi Yohei、Morita Akinori、Enomoto Atushi、Tabuchi Yoshiaki、Kondo Takashi
  • Journal Title: Apoptosis Volume: 22 Issue: 10 Pages: 1225-1234
  • DOI: 10.1007/s10495-017-1402-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 正常組織の耐容線量を高める放射線防護剤の開発 (2017)
  • Author(s): 森田 明典, 氏田 将平
  • Journal Title: 四国医学雑誌 Volume: 73 Pages: 249-256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bisdemethoxycurcumin enhances X-ray-induced apoptosis possibly through p53/Bcl-2 pathway. (2017)
  • Author(s): A. Enomoto, J. Yamada, A. Morita, and K. Miyagawa.
  • Journal Title: Mutat. Res. Volume: 815 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.12.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of chronic restraint-induced stress on radiation-induced chromosomal aberrations in mouse splenocytes. (2016)
  • Author(s): T. Katsube, B. Wang, K. Tanaka, Y. Ninomiya, G. Vares, T. Kawagoshi, N. Shiomi, Y. Kubota, Q. Liu, A. Morita, T. Nakajima, and M. Nenoi
  • Journal Title: Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis Volume: 813 Pages: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.11.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞死制御剤による重粒子放射線防護効果のマウス個体レベルでの検討 (2018)
  • Author(s): 森田 明典, 王 冰, 新井 ひろみ, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓志, 根井 充, 越智 進太郎
  • Organizer: H29年度HIMAC共同利用研究成果発表会
• [Presentation] 細胞死制御剤による重粒子放射線防護効果 (2018)
  • Author(s): 森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓志, 根井 充, 越智 進太郎, 西山 祐一, 寺岡 達朗, 青木 伸
  • Organizer: 第56回 日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [Presentation] Protective effects of p53-regulating agents against high-LET radiation-induced injury in mice (2018)
  • Author(s): Yuichi Nishiyama, Akinori Morita, Wang Bing, Tanaka Kaoru, Katsube Takanori, Murakami Masahiro, Ochi Shintaro, Teraoka Tatsuro, Dwindling Ramadhani, Shimokawa Takashi, Neon Mitsuru and Aoki Shin
  • Organizer: 2nd Technological Competency as Caring in the Health Sciences 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] p53制御剤による重粒子放射線防護効果 (2018)
  • Author(s): 森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, 西山 祐一, 越智 進太郎, 寺岡 達朗, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓史, 根井 充, 青木 伸
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [Presentation] p53調節剤5CHQの類縁体探索から見出された5QXの放射線防護活性評価 (2018)
  • Author(s): 西山 祐一, 國井 大誓, 笹谷 めぐみ, 寺岡 達朗, 坂井 卓磨, 西山 祐一, 神谷 研二, 王 冰, 青木 伸, 森田 明典
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [Presentation] 放射線防護剤5CHQの遺伝子発現調節作用の網羅的解析 (2018)
  • Author(s): 坂井 卓磨, 氏田 将平, 榎本 敦, 川手 耀介, 西山 祐一, 寺岡 達朗, 青木 伸, 王 冰, 金井 昭教, 稲葉 俊哉, 森田 明典
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [Presentation] 化合物ライブラリーから選抜されたp53依存性細胞死抑制剤の作用機構解析 (2018)
  • Author(s): 越智 進太郎, 佐藤 秀哉, 氏田 将平, 多田 佳寿美, 松下 洋輔, 水野 皓介, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 青木 伸, 森田 明典
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [Presentation] 放射線防護剤5-chloro-8-quinolinolによる照射後のp53標的遺伝子発現変化の網羅的解析 (2018)
  • Author(s): 氏田 将平, 榎本 敦, 川手 耀介, 寺岡 達朗, 青木 伸, 森田 明典
  • Organizer: 第256回 徳島医学会学術集会
• [Presentation] 医療応用を目指した正常組織の放射線防護 (2017)
  • Author(s): 森田 明典
  • Organizer: 第58回 原子爆弾後障害研究会
  • Invited
• [Presentation] 正常組織の耐容線量を高める放射線防護剤の開発 (2017)
  • Author(s): 森田 明典
  • Organizer: 第255回 徳島医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] キノリノール骨格を持った放射線防護剤の設計，合成および活性評価 (2017)
  • Author(s): 寺岡 達朗, 西 友里恵, 大和田 勇人, 森田 明典, 氏田 将平, 山川 知晃, 青木 伸
  • Organizer: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 亜鉛酵素研究・機械学習・ランダムスクリーニングに基づくp53制御性放射線防護剤の設計・合成・活性評価 (2017)
  • Author(s): 青木 伸, 寺岡 達朗, 西 友里恵, 佐藤 秀哉, 水野 皓介, 嵯峨 裕, 氏田 将平, 山川 知晃, 越智 進太郎, 大和田 勇人, 王 冰, 森田 明典
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 5-クロロ-8-キノリノール誘導体の放射線防護活性評価 (2017)
  • Author(s): 山川 知晃, 寺岡 達朗, 森田 明典, 氏田 将平, 青木 伸
  • Organizer: 日本放射線影響学会第60回大会
• [Presentation] 放射線防護剤5CHQによる照射後の遺伝子発現変化の網羅的解析 (2017)
  • Author(s): 氏田 将平, 榎本 敦, 森田 明典
  • Organizer: 日本放射線影響学会第60回大会
• [Presentation] ケミカルライブラリーから選抜されたp53制御性放射線防護剤の作用機構解析 (2017)
  • Author(s): 越智 進太郎, 氏田 将平, 多田 佳寿美, 松下 洋輔, 水野 皓介, 佐藤 秀哉, 青木 伸, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 森田 明典
  • Organizer: 日本放射線影響学会第60回大会
• [Presentation] Requirement of the 8-hydroxyl group in the 5-chloro-8-quinolinol for its action as a radioprotective agonist. (2017)
  • Author(s): S. Ujita, A. Morita, S. Aoki, Y. Nishi, T. Teraoka, M. Sasatani, B. Wang, I. Takahashi, K. Tanaka, T. Yamakawa, M. Nenoi, K. Kamiya, and T. Inaba
  • Organizer: The 1st International Symposium of the network-type Joint Usage/ Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • Place of Presentation: 広島大学広仁会館（広島県広島市）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] p53 標的創薬による放射線防護 (2016)
  • Author(s): 森田 明典, 高橋 一平, 笹谷 めぐみ, 青木 伸, 王 冰, 有安 真也, 田中 薫, 山口 哲司, 谷本 圭司, 根井 充, 神谷 研二, 永田 靖, 細井 義夫, 稲葉 俊哉
  • Organizer: 日本放射線影響学会第59回大会
  • Place of Presentation: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
• [Presentation] p53 を標的とする放射線防護剤5-chloro-8-quinolinol の作用機構解析 (2016)
  • Author(s): 氏田 将平, 森田 明典, 青木 伸, 西 友里恵, 寺岡 達郎, 王 冰, 笹谷 めぐみ, 田中 薫, 山川 知晃, 根井 充, 神谷 研二, 稲葉 俊哉
  • Organizer: 日本放射線影響学会第59回大会
  • Place of Presentation: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
• [Remarks] 【報道発表】正常組織の放射線耐性を高める放射線防護剤の開発
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017100400034/
• [Remarks] 【研究成果報告】正常組織の放射線耐性を高める放射線防護剤の開発
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017100400041/
• [Remarks] DNA 損傷応答経路を標的とする放射線防護剤の開発～特にp53標的創薬
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/med/health_science/course/iyohoshasen/iyo_rikogaku/