Elucidation of mechanism for liver metastasis of colon cancer through IL-6-mediated immunosuppression and its application to development of novel cancer therapy

• Project/Area Number: 16K10526
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Takahashi Norihiko 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399894)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364) ; 川村 秀樹 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (70645960) ; 崎浜 秀康 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (50533676) ; 本間 重紀 北海道大学, 医学研究院, 講師 (30533674) ; 下國 達志 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (30596458) ; 吉田 雅 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (70772333) ; 北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 大腸がん / 肝転移 / IL-6 / 樹状細胞 / キラーT細胞 / microRNA / がん免疫治療 / PD-L１ / 免疫チエックポイント阻害治療 / STAT3 / マクロファージ / 小腸大腸肛門外科

Outline of Final Research Achievements

In this study, we established a liver metastasis mouse model and investigated the effect of IL-6 produced from tumor-bearing host on the tumorigenesis in the liver. We found that liver metastasis of colon cancer cells was significantly reduced in IL-6-deficient mice compared to wild-type mice. Depletion of dendritic cells and macrophages or killer T cells from the liver metastasis model mice cancelled the reduction of liver metastasis under IL-6-deficient condition. We identified IL-6-related microRNA by using serum of colorectal cancer patients and confirmed that liver metastasis and serum IL-6 levels of immunodeficient mice were augment by the IL-6-related microRNA-overexpressing human colon cancer cells compared to the mock control cells. Based on these findings we speculate that blockade of IL-6 signaling may be a promising strategy in the development of effective cancer immunotherapy for cancer patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人の死亡原因の第一位はがんで、特に大腸がんは年々増加をしており、既存の標準治療に加え、新たな治療の開発が望まれている。生体にはがん免疫監視機構が存在し、がん細胞を特異的に排除する能力が備わっており、その能力を賦活する、がん特異的免疫応答の活性化によるがん免疫治療は、副作用の少ないがん治療法として着目されている。本研究の成果は、IL-6シグナルの下流標的分子ががん特異的免疫応答を強化する可能性を示唆しており、がん免疫治療のさらなる進化と、既存の化学療法との併用等の新展開が期待され、学術的にも社会的にも意義深いものである。

Research Products

• [Journal Article] 担がん生体におけるTh1 免疫の制御による効果的ながん免疫治療 (2018)
  • Author(s): 項慧慧、北村秀光
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 33 Pages: 97-100
• [Journal Article] がん微小環境下における効果的なTh1型免疫の導入によるがん免疫治療法の確立 (2018)
  • Author(s): 北村秀光、項慧慧
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 33 Pages: 67-70
• [Journal Article] IL-6/STAT3 signaling as a promising target to improve the efficacy of cancer immunotherapy (2017)
  • Author(s): Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Ohtake J, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Pages: 1947-1952
  • DOI: 10.1111/cas.13332
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of IL-6 in the tumor microenvironment augments type-1 immunity and increases the efficacy of cancer immunotherapy. (2017)
  • Author(s): Ohno Y, Toyoshima Y, Yurino H, Monma N, Xiang H, Sumida K, Kaneumi S, Terada S, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A, Kitamura H
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 108 Pages: 1959-1666
  • DOI: 10.1111/cas.13330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 血清マイクロRNAによる免疫体質判定法の確立とコンパニオン診断薬への応用 (2016)
  • Author(s): 北村秀光
  • Journal Title: 化学工業 Volume: 67 Pages: 27-33
  • Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 担がん生体におけるIL-6を標的とした抗腫瘍免疫システムの改善と新規がん免疫治療への応用 (2019)
  • Author(s): 北村秀光、大野陽介、豊島雄二郎、項慧慧、橋本真一、池尾一穂、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第16回 日本免疫治療学会学術集会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6は樹状細胞の機能抑制を介し、大腸がん肝転移を促進する (2018)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] 大腸がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効症例の拡大を目指した新規がん免疫治療戦略 (2018)
  • Author(s): 大野陽介、北村秀光、豊島雄二郎、木井修平、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] 担がん生体で産生されるIL-6は肝臓における抗腫瘍免疫を抑制し、転移性大腸がん細胞の肝転移巣形成を促進する (2018)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第54回 日本肝癌研究会 （ワークショップ発表）
• [Presentation] IL-6 attenuates function of dendritic cells and effector T cells in tumor-bearing host (2018)
  • Author(s): Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Xiang H, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Organizer: The 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lack of IL-6 in tumor microenvironment augments type-1 anti-tumor immune responses and facilitates efficacy of cancer immunotherapy (2018)
  • Author(s): Yosuke Ohno, Hidemitsu Kitamura, Yujiro Toyoshima, Huihui Xiang, Sumida Kentaro, Kaneumi Shun, Kazuho Ikeo, Shinichi Hashimoto, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi
  • Organizer: 第77回 日本癌学会学術総会 （受賞講演）
  • Invited
• [Presentation] IL-6-deficient condition augments anti-tumor effector cells and facilitates the efficacy of cancer immunotherapy (2018)
  • Author(s): ：Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Xiang H, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Organizer: 第47回 日本免疫学会学術集会 （ワークショップ発表）
• [Presentation] IL-6は樹状細胞の機能抑制を介し、大腸がん肝転移を促進する (2018)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会（一般演題）
• [Presentation] 大腸がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効症例の拡大を目指した新規がん免疫治療戦略 (2018)
  • Author(s): 大野陽介、北村秀光、豊島雄二郎、木井修平、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会（一般演題）
• [Presentation] 担がん生体で産生されるIL-6は肝臓における抗腫瘍免疫を抑制し、転移性大腸がん細胞の肝転移巣形成を促進する (2018)
  • Author(s): ：豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第54回 日本肝癌研究会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6は担がん環境下においてタイプI型抗腫瘍免疫応答を抑制し、大腸がん肝転移を促進する (2017)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、寺田聖、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第117回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6 suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity and promotes liver metastasis of colorectal cancer cells (2017)
  • Author(s): Yujiro Toyoshima, Huihui Xiang, Satoshi Terada, Naoki Okada, Shuhei Kii, Yosuke Ohno, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi, Hidemitsu Kitamura
  • Organizer: The 36th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-6 attenuates function of dendritic cells and effector T cells in tumor-bearing host (2017)
  • Author(s): Hidemitsu Kitamura, Yosuke Ohno, Yujiro Toyoshima, Huihui Xiang, Satoshi Terada, Shinichi Hashimoto, Kazuho Ikeo, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi
  • Organizer: The 36th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-6 suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity and promotes liver metastasis of colorectal cancer cells (2017)
  • Author(s): Yujiro Toyoshima , Huihui Xiang, Satoshi Terada, Naoki Okada, Shuhei Kii, Yosuke Ohno, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi, Hidemitsu Kitamura
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術総会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6は担がん環境下において樹状細胞の機能抑制を介し、大腸がん肝転移を増悪させる (2017)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、寺田聖、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会（一般演題）
• [Presentation] IL-6は樹状細胞を介した抗腫瘍免疫応答を抑制し、大腸がん肝転移を促進する (2017)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、寺田聖、岡田尚樹、木井修平、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会総会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6 causes dysfunction of antitumor immunity and promotes tumorigenesis in a liver metastasis model using colorectal cancer cells (2016)
  • Author(s): Yujiro Toyoshima, Naoki Okada, Huihui Xiang, Satoshi Terada, Shuhei Kii, Yosuke Ohno, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi, Hidemitsu Kitamura
  • Organizer: 第45回 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル（沖縄県・宜野湾市）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] IL-6 suppresses Type-1 immune responses in tumor microenvironment and promotes liver metastasis of colon cancer (2016)
  • Author(s): Yuji Toyoshima, Yousuke Ohno, Huihui Xiang, Satoshi Terada, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi, Hidemitsu Kitamura
  • Organizer: 第75回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] IL-6による免疫抑制メカニズムの解明と新規大腸がん肝転移治療への応用 (2016)
  • Author(s): 豊島雄二郎, 北村秀光, 大野陽介, 寺田聖, 項慧慧, 市川伸樹, 吉田雅, 本間重紀, 川村秀樹, 高橋典彦, 武冨紹信
  • Organizer: 第27回 日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル（鹿児島県・鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-09-15
• [Presentation] IL-6と関連したマイクロRNAの新規機能と担がん生体におけるバイオマーカーとしての有用性 (2016)
  • Author(s): 豊島雄二郎, 大野陽介, 大竹淳矢, 寺田聖, 項慧慧, 岡田尚樹, 木井修平, 本間重紀, 川村秀樹, 高橋典彦, 武冨紹信, 北村秀光
  • Organizer: 第8回 血液疾患免疫療法学会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フラテ」（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-09-03
• [Presentation] IL-6による免疫抑制メカニズムの解明と新規大腸がん肝転移治療への応用 (2016)
  • Author(s): 豊島雄二郎, 大野陽介, 項慧慧, 寺田聖, 本間重紀, 川村秀樹, 高橋典彦, 武冨紹信, 北村秀光
  • Organizer: 第20回 日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-27
• [Presentation] 担がん環境下で産生されるIL-6を標的とした新規大腸がん免疫治療の構築 (2016)
  • Author(s): 豊島雄二郎, 北村秀光, 大野陽介, 寺田聖, 本間重紀, 川村秀樹, 高橋典彦, 武冨紹信
  • Organizer: 第116回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2016-04-14