Elucidating the pathogenic roles of CD4T cells in rheumatoid arthritis

• Project/Area Number: 16K10907
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Hisakata Yamada 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (20363369)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 関節リウマチ / T細胞 / サイトカイン / 免疫学 / リウマチ病学

Outline of Final Research Achievements

In this research project, we examined the functions of CD4 T cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. From the multi-color flow cytometric analysis on clinical samples, we found an infiltration of polyfunctional effector CD4 T cells that co-produce IFN-gamma, IL-21, and GM-CSF, an emerging target of rheumatoid arthritis. These cells were hardly detected in the peripheral blood, suggesting their pathogenic roles in the arthritis. From the analysis of animal models, we elucidated the self tolerance mechanism that operates on cartilage collagen-specific CD4 T cells in the thymus. We assume that breach of the tolerance mechanism may induce arthritis in the human.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CD4T細胞は関節リウマチの炎症病態において中心的な役割を果たすと考えられる。従来の研究からCD4T細胞には機能的に異なる幾つかのサブセットが存在することが知られていたが、このいずれも多彩な関節炎症病態を十分に説明できなかった。本研究課題を通じて、関節リウマチ患者の関節局所には、多種の炎症性サイトカインを共産生する特殊なサブセットのCD4T細胞が存在していることが明らかになり、これらの関節炎病態への関与が疑われた。またマウスモデルの解析からは、関節炎病原性T細胞の分化機構の一端が解明された。これらの知見は関節リウマチの疾患特異的な新規治療法の開発を目指す上で重要な情報と思われる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research]
• [Journal Article] T cells specific for post-translational modifications escape intrathymic tolerance induction (2018)
  • Author(s): Raposo B, Merky P, Lundqvist C, Yamada H, Urbonaviciute V, Niaudet C, Viljanen J, Kihlberg J, Kyewski B, Ekwall O, Holmdahl R, Backlund J
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 353-353
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02763-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Th1 is the predominant helper T cell subset that produces GM-CSF in the joint of rheumatoid arthritis. (2017)
  • Author(s): Yamada H, Haraguchi A, Sakuraba K, Okazaki K, Fukushi JI, Mizu-Uchi H, Akasaki Y, Esaki Y, Kamura S, Fujimura K, Kondo M, Miyahara H, Nakashima Y, Yoshikai Y.
  • Journal Title: RMD Open Volume: 3 Issue: 1 Pages: e000487-e000487
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000487
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 関節リウマチにおけるGM-CSF産生CD４T細胞サブセットの同定 (2017)
  • Author(s): 山田久方、原口明久、櫻庭康司、岡崎賢、福士純一、水内秀城、赤崎幸穂、江崎幸雄、嘉村聡志、藤村謙次郎、近藤正一、宮原寿明、中島康晴、吉開泰信
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会