Development of novel theraputic agents targeting (pro) renin receptor

• Project/Area Number: 16K11279
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Ophthalmology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Kanda Atsuhiro 北海道大学, 医学研究院, 特任講師 (80342707)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 喜多 俊介 北海道大学, 薬学研究院, 特任助教 (10702003)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: （プロ）レニン受容体 / 受容体結合プロレニン系 / 炎症 / 血管新生 / レニン・アンジオテンシン系 / (プロ)レニン受容体 / 網脈絡膜疾患 / 慢性炎症

Outline of Final Research Achievements

(Pro)renin receptor is known to regulate activations of tissue RAS and RAPS, and involved in the pathogenesis of several ocular disorders. However, its physiological functions remain unclear. The goal of this study is to develop a novel agent which can inhibit (P)RR functions, and determine its safety and efficacy in vitro and in vivo.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在、眼科領域の分子標的療法では抗VEGF療法が臨床応用されたが、VEGFは進行期病態のメインプレーヤーでありRAPS活性化の下流で動く分子である。この臨床病期には他の炎症関連分子も動いているため、抗VEGF療法のみで病態を制御することには限界がある。（プロ）レニン受容体（つまりRAPSの活性化抑制）を創薬ターゲットとした本研究成果は、多くの病態分子を抑制できる上流での介入戦略として、より効率の良い治療の実現につながることが期待されている。

Research Products

• [Journal Article] TGF-β-SNAIL axis induces Muller glial-mesenchymal transition in the pathogenesis of idiopathic epiretinal membrane (2019)
  • Author(s): Kanda A, Noda K, Hirose I, Ishida S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 673-673
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36917-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Galectin-1 promotes choroidal neovascularization and subretinal fibrosis mediated via epithelial-mesenchymal transition (2019)
  • Author(s): Wu Di、Kanda Atsuhiro、Liu Ye、Kase Satoru、Noda Kousuke、Ishida Susumu
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 33 Issue: 2 Pages: 2498-2513
  • DOI: 10.1096/fj.201801227r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased plasma galectin-1 correlates with advanced glycation end products and interleukin-1 β in patients with proliferative diabetic retinopathy (2019)
  • Author(s): Hase K, Kanda A, Noda K, Ishida S
  • Journal Title: International Journal of Ophthalmology Volume: 12 Issue: 4 Pages: 692-694
  • DOI: 10.18240/ijo.2019.04.28
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Features of Japanese Patients With Anti-α-enolase Antibody?Positive Autoimmune Retinopathy: Novel Subtype of Multiple Drusen (2018)
  • Author(s): Ando Ryo、Saito Wataru、Kanda Atsuhiro、Kase Satoru、Fujinami Kaoru、Sugahara Michitaka、Nakamura Yosuke、Eguchi Shuichiro、Mori Shohei、Noda Kousuke、Shinoda Kei、Ishida Susumu
  • Journal Title: American Journal of Ophthalmology Volume: 196 Pages: 181-196
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2018.08.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteolytic cleavage of vascular adhesion protein-1 induced by vascular endothelial growth factor in retinal capillary endothelial cells (2018)
  • Author(s): Yoshida Shiho、Murata Miyuki、Noda Kousuke、Matsuda Takashi、Saito Michiyuki、Saito Wataru、Kanda Atsuhiro、Ishida Susumu
  • Journal Title: Jpn J Ophthalmol. Volume: 62 Issue: 2 Pages: 256-264
  • DOI: 10.1007/s10384-017-0555-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathologic roles of receptor-associated prorenin system in idiopathic epiretinal membrane. (2017)
  • Author(s): Dong Y,Kanda A, Noda K, Saito W, Ishida S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 44266-44266
  • DOI: 10.1038/srep44266
  • NAID: 120006219867
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Systemic factors related to soluble (pro)renin receptor in plasma of patients with proliferative diabetic retinopathy (2017)
  • Author(s): Hase Keitaro、Kanda Atsuhiro、Hirose Ikuyo、Noda Kousuke、Ishida Susumu
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 12 Issue: 12 Pages: e0189696-e0189696
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189696
  • NAID: 120006406688
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Single-Strand RNAi Therapeutic Agent Targeting the (Pro)renin Receptor Suppresses Ocular Inflammation (2017)
  • Author(s): Kanda Atsuhiro、Ishizuka Erdal Tan、Shibata Atsushi、Matsumoto Takahiro、Toyofuku Hidekazu、Noda Kousuke、Namba Kenichi、Ishida Susumu
  • Journal Title: Mol Ther Nucleic Acids Volume: 7 Pages: 116-126
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2017.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 慢性炎症と糖尿病網膜症 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏、石田 晋
  • Journal Title: 糖尿病診療マスター Volume: 15 Pages: 851-855
• [Journal Article] 糖尿病網膜症の病態研究と進歩 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏、石田 晋
  • Journal Title: Diabetes Frontier Volume: 28 Pages: 273-276
• [Journal Article] 糖尿病網膜症における受容体結合プロレニン系の関与 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Journal Title: 日本糖尿病眼学会誌 Volume: 21 Pages: 63-65
• [Journal Article] 炎症性網脈絡膜疾患に対する新規治療薬開発に成功～日本独自の RNA 干渉法を用いた分子標的核酸医薬～. 北海道大学プレスリリースより (2017)
  • Author(s): 神田敦宏、石田 晋
  • Journal Title: 北海道大学大学院医学研究科/医学部医学科広報 Volume: 71 Pages: 19-19
• [Journal Article] A novel single-strand RNAi therapeutic agent targeting (pro)renin receptor suppresses ocular inflammation (2017)
  • Author(s): Kanda A, Ishizuka ET, Shibata A, Matsumoto T, Toyofuku H, Noda K, Namba K, Ishida S
  • Journal Title: Mol Ther Nucleic Acids Volume: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Receptor-associated prorenin system contributes to development of inflammation and angiogenesis in proliferative diabetic retinopathy (2017)
  • Author(s): Kanda A, Ishida S.
  • Journal Title: Inflamm Regen Volume: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Evaluation of the safety and tolerability of conjunctival ring for posterior segment of the eye (2017)
  • Author(s): Kinoshita S, Ohguchi T, Noda K, Murata M, Yasueda S, Obata H, Matsunaga T, Fukushima T, Kanda A, Ishida S
  • Journal Title: Curr Eye Res Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvements of visual function and outer retinal morphology following spontaneous regression of cancer in anti-recoverin cancer-associated retinopathy (2017)
  • Author(s): Suimon Y, Saito W, Hirooka K, Kanda A, Kitai H, Sakakibara-Konishi J, Ishida S
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Case Rep. in press 5.Dong Y, Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of alphaB-crystallin in epiretinal membrane of human proliferative diabetic retinopathy. (2016)
  • Author(s): Dong Y, Dong Z, Kase S, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Inafuku S, Tagawa Y, Ishizuka ET, Saito W, Murata M, Kanda A, Noda K, Ishida S
  • Journal Title: Int J Ophthalmol Volume: 9 Pages: 1100-1105
  • DOI: 10.18240/ijo.2016.08.03
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of vascular endothelial growth factor-C by tumor necrosis factor-α in the conjunctiva and pterygium (2016)
  • Author(s): Dong Y, Kase S, Dong Z, Fukuhara J, Tagawa Y, Ishizuka ET, Murata M, Shinmei Y, Ohguchi T, Kanda A, Noda K, Ishida S
  • Journal Title: Int J Mol Med Volume: 38 Issue: 2 Pages: 545-550
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2647
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of geranylgeranylacetone on the protection of retinal ganglion cells in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • Author(s): Dong Z, Shinmei Y, Dong Y, Inafuku S, Fukuhara J, Ando R, Kitaichi N, Kanda A, Tanaka K, Noda K, Harada T, Chin S, Ishida S.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 2 Issue: 10 Pages: e00191-e00191
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00191
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitreous levels of vascular endothelial growth factor-B in proliferative diabetic retinopathy (2016)
  • Author(s): Kinoshita S, Noda K, Saito W, Kanda A, Ishida S
  • Journal Title: Acta Ophthalmol Volume: - Issue: 6
  • DOI: 10.1111/aos.12969
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 糖尿病網膜症における受容体結合プロレニン系の関与（総説） (2016)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Journal Title: 第30回日本糖尿病合併症学会・第21回日本糖尿病眼学会総会合同シンポジウム.糖尿病合併症 Volume: 30 Pages: 26-28
• [Journal Article] エイジングからみた糖尿病網膜症 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏、石田 晋
  • Journal Title: 眼科 Volume: 58 Pages: 643-649
• [Presentation] Increased plasma galectin-1 is correlated with advanced glycation end products and interleukin-1β in patients with proliferative diabetic retiopathy (2018)
  • Author(s): Hase K, Kanda A, Noda K, Ishida S.
  • Organizer: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting: Honolulu, Hawaii
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic effect of novel single-stranded RNAi agent targeting (Pro) renin receptor in ocular inflammation (2018)
  • Author(s): Kanda A, Liu Y, Ishizuka ET, Noda K, Ishida S.
  • Organizer: 33rd Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress (APAO): Hong Kong, China;
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 受容体結合プロレニン系に対する核酸医薬による眼炎症病態の抑制 (2018)
  • Author(s): 神田敦宏、石田 晋.
  • Organizer: 第38回日本眼薬理学会、長崎
• [Presentation] 脈絡膜血管新生と線維化におけるガレクチン-１の関与 (2018)
  • Author(s): 神田敦宏、Wu Di、野田航介、石田 晋.
  • Organizer: 第22回眼創傷治癒研究会、奈良
• [Presentation] 増殖糖尿病網膜症患者における血漿ガレクチン-１と炎症関連分子との相関解析 (2018)
  • Author(s): 長谷敬太郎、神田敦宏、野田航介、石田 晋.
  • Organizer: 第122回日本眼科学会総会、大阪
• [Presentation] Systemic factors related to soluble (pro)renin receptor in plasma of patients with proliferative diabetic retinopathy (2018)
  • Author(s): 長谷敬太郎、神田敦宏、石田 晋.
  • Organizer: 第10回（プロ）レニン受容体フォーラム、東京
• [Presentation] 新規血管新生因子ガレクチン-１のアフリベルセプトによる阻害と糖尿病網膜症における病態形成への関与. (2018)
  • Author(s): 神田敦宏.
  • Organizer: Gunma Macular Academy、群馬
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病における眼内炎症性メデイエーター ―受容体結合プロレニン系―. シンポジウム「なぜ糖尿病で失明するのか ～内科の意見、眼科の意見」. (2018)
  • Author(s): 神田敦宏.
  • Organizer: 第18回日本抗加齢医学会総会、大阪
  • Invited
• [Presentation] Therapeutic effect of novel single-stranded RNAi agent targeting (pro)renin receptor in ocular inflammation (2018)
  • Author(s): Kanda A, Liu Y, Ishizuka ET, Noda K, Ishida S
  • Organizer: Asia-Pacific Academy of Ophthalmology (APAO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] （プロ）レニン受容体特異的一本鎖RNA干渉による眼炎症病態の抑制 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏、石塚タンエルダル、劉 野、野田航介、石田 晋
  • Organizer: 第17回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 糖尿病網膜症における（プロ）レニン受容体の病態形成への関与解明と阻害薬開発. YIA受賞講演. (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 第32回日本糖尿合併症学会
  • Invited
• [Presentation] （プロ）レニン受容体特異的一本鎖RNA干渉による眼炎症病態の抑制. 優秀演題受賞講演（基礎系） (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 第17回日本抗加齢医学会総会
  • Invited
• [Presentation] 受容体結合プロレニン系を標的とした網脈絡膜疾患治療. 教育セミナー「網膜疾患に対する基礎研究の進め方―思考の過程とその成果―」 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 第121回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 受容体結合プロレニン系を介した眼疾患病態形成機序の解明と創薬開発. ランチョンセミナー「バイエル レチナ・アワード」 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 第121回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 眼炎症性疾患の病態形成における受容体結合プロレニン系の関与 (2017)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 全身性炎症疾患の病因・病態の解明に関する研究助成 第6回研究発表会
  • Invited
• [Presentation] アフリベルセプト新規結合タンパク質ガレクチン-１による糖尿病網膜症における病態形成への関与 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏、董陽子、野田航介、齋藤航、石田 晋
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] flibercept traps galectin-1, an angiogenic factor associated with diabetic retinopathy (2016)
  • Author(s): Kanda A
  • Organizer: 2016 Autumn Meeting of Ophthalmological Society of Taiwan (TOS)
  • Place of Presentation: Chung Gung Memorial Hospital（Taiwan）
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Galectin-1 is associated with progression of diabetic retinopathy (2016)
  • Author(s): Kanda A, Dong Y, Noda K, Saito W, Ishida S
  • Organizer: XXⅡ Biennial Meeting of the International Society for Eye Research（ISER）
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Galectin-1 is an angiogenic factor associated with proliferative diabetic retinopathy : Novel target for aflibeccept (2016)
  • Author(s): Kanda A, Noda K, Saito W, Ishida S
  • Organizer: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting
  • Place of Presentation: Washington State Convention Center（USA）
  • Year and Date: 2016-05-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血管新生因子ガレクチン-１のアフリベルセプトによる阻害と糖尿病網膜症における関与 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏、野田航介、齋藤 航、石田 晋
  • Organizer: 第120回日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター・東北大学百周年記念会館（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-07
• [Presentation] アフリベルセプト新規結合タンパク質ガレクチン-１による糖尿病網膜症における病態形成への関与 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏、董 陽子、野田航介、齋藤 航、石田 晋.
  • Organizer: 第6回わかもと先進眼科医療研究会（Wakamoto conference of Advanced Medicine of Ophthalmology in Tokyo; WACAMOTO）
  • Place of Presentation: ロイヤルパークホテル（東京都・中央区）
• [Presentation] タンパク質間相互利用作用解析を用いた眼疾患・基礎研究. スキルトランスファー「眼科基礎研究スキルトランスファー ～基本戦術とスキルを身につけよう～」 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Organizer: 第120回日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター・東北大学百周年記念会館（宮城県・仙台市）
  • Invited
• [Book] 糖尿病合併症学会誌 32 (2018)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Publisher: 糖尿病合併症学会
• [Book] 大規模臨床試験（全身投与） まとめてズバッと解説！ 知っているようで知らない新しい糖尿病網膜症診療 (2016)
  • Author(s): 神田敦宏
  • Total Pages: 268
  • Publisher: メジカルビュー社
• [Patent(Industrial Property Rights)] プロレニン遺伝子またはプロレニン受容体遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子およびその用途 (2016)
  • Inventor(s): 石田 晋、神田敦宏他
  • Industrial Property Rights Holder: 北海道大学、東京医大、（株）ボナック
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2016
  • Acquisition Date: 2017
  • Overseas