New therapeutic strategy for cancer cachexia induced cardiac dysfunction

• Project/Area Number: 16K21645
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: General pharmacology; Applied pharmacology
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: Nonaka Miki 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (60758077)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: がん悪液質 / Cardio-oncology / グレリン / デスアシルグレリン / 心機能 / cardio-oncology / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

We established a novel murine model of cancer cachexia by implantation of human stomach cancer cell line 85As2 presenting anorexia, weight loss and low fat-free mass similar to those observed in patients. By using this model, we evaluated the effect of cachexia on cardiac function. At 2 weeks after implantation (pre-cachexia group), the mice began to show symptomatic cachexia; decreased body, skeletal muscle, and heart weight. The cachexia group (at 8 weeks after inoculation) developed severe cardiac atrophy in heart weight compared to controls. In addition, left ventricular ejection fraction was significantly decreased in pre-cachexia and cachexia group compared with age-matched controls. Histological and biochemical analyzes suggest that cardiac dysfunction may be caused by a pathway different from that of skeletal muscle atrophy. Further study is considered to be needed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんサバイバーの増加とともに、今まで顕在化していなかったがんサバイバーのQOLと心疾患についての関連性が近年指摘されている。がんサバイバーのフォローアップも含めた循環器系動態の把握、ならびにがん治療の有効性とがん治療に伴って起こる心機能障害を予防するために腫瘍循環器学という新しい学際領域が誕生した。本研究課題はこの腫瘍循環器学領域での研究の先駆けとなるものであり、がん悪液質によって心機能障害が起こること、さらにそのメカニズムの一端を明らかにすることができた。今後はがん悪液質で起こる心機能障害に対する予防薬や治療法についても詳細な検討を行っていきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • Author(s): Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 137 Issue: 1 Pages: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modulation of synaptic inputs in magnocellular neurones in a rat model of cancer cachexia (2018)
  • Author(s): Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Minami Kouichiro、Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Kashiwase Yohei、Yanagihara Kazuyoshi、Ueta Yoichi、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 30 Issue: 9
  • DOI: 10.1111/jne.12630
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multifunctional Actions of Ninjinyoeito, a Japanese Kampo Medicine: Accumulated Scientific Evidence Based on Experiments With Cells and Animal Models, and Clinical Studies (2018)
  • Author(s): Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Ohshima Kaori、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Frontiers in Nutrition Volume: 5 Pages: 93-93
  • DOI: 10.3389/fnut.2018.00093
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leukemia inhibitory factor via the Toll-like receptor 5 signaling pathway involves aggravation of cachexia induced by human gastric cancer-derived 85As2 cells in rats (2018)
  • Author(s): Terawaki Kiyoshi、Kashiwase Yohei、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Sawada Yumi、Miyano Kanako、Higami Yoshikazu、Yanagihara Kazuyoshi、Yamamoto Masahiro、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Issue: 78 Pages: 34748-34764
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiotonic actions of quercetin and its metabolite tamarixetin through a digitalis-like enhancement of Ca 2+ transients (2018)
  • Author(s): Hayamizu Kengo、Morimoto Sachio、Nonaka Miki、Hoka Sumio、Sasaguri Toshiyuki
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 637 Pages: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.11.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness for the combination of G-protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance (2017)
  • Author(s): Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 13 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on anthracycline doxorubicin-induced cardiac toxicity (2018)
  • Author(s): Nonaka, M., Kurebayashi, N., Murayama, T., Sugihara, M., Hosoda, H., Kishida, S., Uzu, M., Kangawa, K., Sakurai, T., Uezono, Y
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic effects of voluntary wheel running on cardiac dysfunction induced by cancer cachexia. (2018)
  • Author(s): Ueno, S., Nonaka, M., Kakigi, R., Kurebayashi, N., Murayama, T., Terawaki, K., Sakurai, T., Uezono, Y
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト胃がん細胞株85As2によって起こるがん悪液質における心機能障害との関連 (2018)
  • Author(s): 野中美希、宇津美秋、寺脇潔、宮野加奈子、上園保仁
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がん悪液質誘発性心機能障害に対する自発的運動の効果 (2018)
  • Author(s): 野中美希、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁、上野晋
  • Organizer: 第71回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] がん誘発性悪液質モデルマウスにおいて回転かごによる自発走運動は心機能障害を改善する (2018)
  • Author(s): 上野晋、野中美希、柿木亮、宇津美秋、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 腫瘍循環器学－がん治療ならびにがん悪液質によって起こる心機能障害発現メカニズムの解明－（シンポジウム：Cardio-oncologyの潮流と新たな展開） (2018)
  • Author(s): 野中美希、上園保仁
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Mice inoculated with human stomach cancer cell line 85As2 develop cancer cachexia associated with cardiac dysfunction. (2018)
  • Author(s): 野中美希、呉林なごみ、世古義則、上園保仁.
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Oxidative stress-Responsive Apoptosis Inducing Protein (ORAIP) Mediates Cancer Cachexia-Induced Cardiac Injury. (2018)
  • Author(s): 世古義則、野中美希、呉林なごみ、上園保仁、立石健祐、八尾貴子.
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Therapeutic effects of voluntary wheel running on cardiac dysfunction associated with cancer cachexia. (2018)
  • Author(s): 野中美希、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁、上野晋.
  • Organizer: 第95回日本生理学会大会
• [Presentation] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity. (2018)
  • Author(s): Nonaka, M., Kurebayashi, N., Murayama, T., Sugihara, M., Hosoda, H., Kishida, S., Kangawa, K., Sakurai, T., Uezono, T.
  • Organizer: 62nd Biophysical Society Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] デスアシルグレリンはドキソルビシン心毒性に対して心保護効果を持つ (2017)
  • Author(s): 野中美希, 呉林なごみ, 村山尚, 杉原匡美, 白石成二, 宮野加奈子, 江藤萌子, 細田洋司, 岸田昭世, 寒川賢治, 櫻井隆, 上園保仁
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity (2017)
  • Author(s): Miki Nonaka, Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Masami Sugihara, Seiji Shiraishi, Kanako Miyano, Hiroshi Hosoda, Shosei Kishida, Kenji Kangawa, Takashi Sakurai and Yasuhito Uezono.
  • Organizer: The 61th Annual Meeting of the Biophysical Society
  • Place of Presentation: ニューオリンズ アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2017-02-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗がん剤ドキソルビシンの心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • Author(s): 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • Organizer: 第90回日本産業衛生学会
• [Presentation] 抗がん剤起因性の心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリンの治療効果. (2017)
  • Author(s): 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • Organizer: 第136回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる. (2017)
  • Author(s): 宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ドキソルビシンの心毒性に対するデスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • Author(s): 野中美希、宮野加奈子、岸田昭世、白石成二、宇津美秋、上園保仁.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 口内炎に有効な漢方薬のがん細胞増殖および口腔ケラチノサイトの損傷治癒効果に及ぼす影響の解析. (2017)
  • Author(s): 江藤萌子、宮野加奈子、寺脇潔、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がん患者の口内炎に処方される漢方薬の損傷治癒機能解析ならびにがん増殖能に対する影響～ヒト口腔上皮細胞および種々のがん細胞を用いて～. (2017)
  • Author(s): 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、田崎若葉、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、宇津美秋、羽田紀康、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会
• [Presentation] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • Author(s): 池端農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 漢方薬半夏瀉心湯の組織損傷治癒作用ならびにがん細胞増殖に及ぼす影響の解析. (2017)
  • Author(s): 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第70回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] デスアシルグレリン、グレリンはドキソルビシン心毒性に対して抑制効果を持つ (2016)
  • Author(s): 野中美希, 白石成二, 宮野加奈子, 江藤萌子, 岸田昭世, 上園保仁
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Cardioprotective effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity (2016)
  • Author(s): Miki Nonaka, Masami Sugihara, Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Seiji Shiraishi, Kanako Miyano, Moeko Eto, Hiroshi Hosoda, Shosei Kishida, Kenji Kangawa, Takashi Sakurai and Yasuhito Uezono.
  • Organizer: The International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research” (ISC2016)
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京都 文京区）
  • Year and Date: 2016-07-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ドキソルビシ心毒性に対するデスアシルグレリンの治療効果の検討 (2016)
  • Author(s): 野中美希, 杉原匡美, 呉林なごみ, 村山尚, 白石成二, 宮野加奈子, 細田洋司, 岸田昭世, 寒川賢治, 櫻井隆, 上園保仁
  • Organizer: 第43回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-06-29