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パーキンソン病における神経細胞死の機序解明とその防御

Research Project

Project/Area Number 17025037
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

水野 美邦  Juntendo University, 大学院・医学研究科, 特任教授 (30049043)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森 秀生  順天堂大学, 医学部, 准教授 (30150634)
服部 信孝  順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
望月 秀樹  順天堂大学, 医学部, 准教授 (90230044)
Project Period (FY) 2005 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥54,200,000 (Direct Cost: ¥54,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥17,300,000 (Direct Cost: ¥17,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥17,300,000 (Direct Cost: ¥17,300,000)
Fiscal Year 2005: ¥19,600,000 (Direct Cost: ¥19,600,000)
Keywordsパーキンソン病 / 家族性パーキンソン病 / 免疫機序 / バーキン / α-シヌクレイン / alpha-synuclein / parkin / PINK1 / LRRK2 / 遺伝子治療 / 発症機序 / パーキン / 14-3-3蛋白
Research Abstract

神経変性疾患における病態の解明は最近のいくつかの原因遺伝子の発見により、めざましい進歩をとげている。しかしながら、本質的な原因として中脳の黒質ドーパミンニューロンの選択的変性機序はいまだ不明である。タンパク質分解系として最も研究がすすんでいるユビキチンプロテアソームの研究と同様に哺乳動物におけるもう一つのタンパク質分解系であるオートファジーの研究も近年めざましいものがある。そこで我々はパーキンソン病におけるオートファジーの関与をさらに検討することとした。最近のオートファジー欠損マウスの解析によりオートファジーによるタンパク質分解がポリユビキチン化タンパク質による凝集体形成に関与し、神経変性疾患の病態にかかわっていることが示唆されている。特にP62タンパク質はポリユビキチン化タンパク質と供に凝集体に存在することから注目されているタンパク質である。さらに、ユビキチン化凝集体を認識してオートファジーに誘導することが知られている。我々は家族性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるsynucleinタンパク質とP62の関係を検討したところ、オートファジーが阻害されたとき、synucleinはP62の代謝系に影響を与え、p62をもう一つの分解系であるユビキチンプロテアソーム分解系へと誘導することを見出した。現在ユビキチンプロテアソーム系とオートファジーリソソーム系の2つの分解系を調節する機構は不明であるが、synucleinはその調節因子の1つであり、その下流の経路により基質の分配が調節されることを見いだした。さらにはsynucleinの変異体ではこの調節機構が破綻し、凝集体の形成に関与することが示唆された。

Report

(3 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2007 2006 2005

All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts2007

    • Author(s)
      Hatano, T・Kubo, S・Imai, S・Maeda, M・Ishikawa, K・Mizuno, Y・HattoriN
    • Journal Title

      Hum Mol Genet 16

      Pages: 678-690

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity.2007

    • Author(s)
      Ihara, M・Yamasaki, N・Hagiwara, A・Tanigaki, A・Kitano, A・Hikawa, R・Tomimoto, H・Noda, M・Takanashi, M・Mori, H・Hattori, N・Miyakawa, T・Kinoshita, M.
    • Journal Title

      Neuron 53

      Pages: 519-33

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The isolation of neural stem cells from olfactory bulb of Parkinson's disease model.2007

    • Author(s)
      Hayakawa, H・Hayashita-Kinoh, H・Nihira, T・Mizuno, Y・Mochizuki, H
    • Journal Title

      Neurosci Res 57

      Pages: 393-398

    • NAID

      10024413286

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decline of striatal dopamine rlease in parkin-deficient mice shown by exvivo autoradiography2006

    • Author(s)
      Sato, Mizuno, et al.
    • Journal Title

      J Neurosci Res 84

      Pages: 1350-1357

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries.2006

    • Author(s)
      Tomiyama, Mizuno, et al.
    • Journal Title

      Mov Disord 21

      Pages: 1102-1108

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      Nishioka, Mizuno, et al.
    • Journal Title

      Ann Neurol 59

      Pages: 298-309

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      Matsuda, Mizuno, et al.
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      Pages: 3204-3209

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    • Author(s)
      Hayashita-Kinoh, Mizuno, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 341

      Pages: 1088-1095

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      Mizuno, Hattori, et al.
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      J Neural Transm Suppl 70

      Pages: 191-204

    • NAID

      130003670526

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      Sato S, Chiba, Tanaka K, T, Mizuno Y, Hattori N, et al.
    • Journal Title

      EMBOJ (In press)

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      Machida Y, Chiba T, Tanaka Y, Mizuno Y, Hatori N et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 332

      Pages: 233-240

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      Li Y, Tomiyama H, Mizuno Y, Hattori N, et al.
    • Journal Title

      Neurology 64

      Pages: 1955-1957

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      Noda K, Kitami T, Mizuno Y, Hattori N, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 331

      Pages: 309-317

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  • [Journal Article] Parkin Gene Therapy for α-Synucleinopathy : A Rat Model of Parkinson's disease2005

    • Author(s)
      Yamada M, Mizuno Y, Mochizuki H
    • Journal Title

      Hum Gene Therapy 16

      Pages: 262-270

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      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Possibility for Neurogenesis in Substantia Nigra of Parkinsonian2005

    • Author(s)
      Yoshimi K, Young RR, Mizuno Y, Mochizuki H, et al.
    • Journal Title

      Ann Neurol 58

      Pages: 58-31

    • Related Report
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  • [Presentation] Is Parkinson's disease hereditary? (Genetic causes of Parkinson's disease).2007

    • Author(s)
      Mizuno, Y.・Plenary, Lecture.
    • Organizer
      6th International Symposium of the Asian and Pacific Parkinsons Association (APPA).
    • Place of Presentation
      Singapore
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] Elsevier2007

    • Author(s)
      Mizuno, Y・Hattori, N・Mochiduki, H・Koller, W・Melamed, E.
    • Publisher
      Genetic Aspects of Parkinson's Disease. In Handbook of Clinical Neurology, eds
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] Pathophysiology of Parkinson's Disease2005

    • Author(s)
      Mizuno Y
    • Publisher
      CEC Press
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      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2018-03-28  

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