パーキンソン病における神経細胞死の機序解明とその防御

• Project/Area Number: 17025037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 水野 美邦 Juntendo University, 大学院・医学研究科, 特任教授 (30049043)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 秀生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30150634) ; 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510) ; 望月 秀樹 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90230044)
• Project Period (FY): 2005 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥54,200,000 (Direct Cost: ¥54,200,000); Fiscal Year 2007: ¥17,300,000 (Direct Cost: ¥17,300,000); Fiscal Year 2006: ¥17,300,000 (Direct Cost: ¥17,300,000); Fiscal Year 2005: ¥19,600,000 (Direct Cost: ¥19,600,000)
• Keywords: パーキンソン病 / 家族性パーキンソン病 / 免疫機序 / バーキン / α-シヌクレイン / alpha-synuclein / parkin / PINK1 / LRRK2 / 遺伝子治療 / 発症機序 / パーキン / 14-3-3蛋白

Research Abstract

神経変性疾患における病態の解明は最近のいくつかの原因遺伝子の発見により、めざましい進歩をとげている。しかしながら、本質的な原因として中脳の黒質ドーパミンニューロンの選択的変性機序はいまだ不明である。タンパク質分解系として最も研究がすすんでいるユビキチンプロテアソームの研究と同様に哺乳動物におけるもう一つのタンパク質分解系であるオートファジーの研究も近年めざましいものがある。そこで我々はパーキンソン病におけるオートファジーの関与をさらに検討することとした。最近のオートファジー欠損マウスの解析によりオートファジーによるタンパク質分解がポリユビキチン化タンパク質による凝集体形成に関与し、神経変性疾患の病態にかかわっていることが示唆されている。特にP62タンパク質はポリユビキチン化タンパク質と供に凝集体に存在することから注目されているタンパク質である。さらに、ユビキチン化凝集体を認識してオートファジーに誘導することが知られている。我々は家族性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるsynucleinタンパク質とP62の関係を検討したところ、オートファジーが阻害されたとき、synucleinはP62の代謝系に影響を与え、p62をもう一つの分解系であるユビキチンプロテアソーム分解系へと誘導することを見出した。現在ユビキチンプロテアソーム系とオートファジーリソソーム系の2つの分解系を調節する機構は不明であるが、synucleinはその調節因子の1つであり、その下流の経路により基質の分配が調節されることを見いだした。さらにはsynucleinの変異体ではこの調節機構が破綻し、凝集体の形成に関与することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts (2007)
  • Author(s): Hatano, T・Kubo, S・Imai, S・Maeda, M・Ishikawa, K・Mizuno, Y・HattoriN
  • Journal Title: Hum Mol Genet 16 Pages: 678-690
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • Author(s): Ihara, M・Yamasaki, N・Hagiwara, A・Tanigaki, A・Kitano, A・Hikawa, R・Tomimoto, H・Noda, M・Takanashi, M・Mori, H・Hattori, N・Miyakawa, T・Kinoshita, M.
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The isolation of neural stem cells from olfactory bulb of Parkinson's disease model. (2007)
  • Author(s): Hayakawa, H・Hayashita-Kinoh, H・Nihira, T・Mizuno, Y・Mochizuki, H
  • Journal Title: Neurosci Res 57 Pages: 393-398
  • NAID: 10024413286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decline of striatal dopamine rlease in parkin-deficient mice shown by exvivo autoradiography (2006)
  • Author(s): Sato, Mizuno, et al.
  • Journal Title: J Neurosci Res 84 Pages: 1350-1357
• [Journal Article] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries. (2006)
  • Author(s): Tomiyama, Mizuno, et al.
  • Journal Title: Mov Disord 21 Pages: 1102-1108
• [Journal Article] Clinical heterogeneity of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Nishioka, Mizuno, et al.
  • Journal Title: Ann Neurol 59 Pages: 298-309
• [Journal Article] Diverse effects of pathogenic mutations of Parkin that catalyze multiple monoubiquitylation in vitro (2006)
  • Author(s): Matsuda, Mizuno, et al.
  • Journal Title: J Biol Chem 281 Pages: 3204-3209
• [Journal Article] own-regulation of alpha-synuclein expression can rescue dopaminergic cells from cell death in the substantia nigra of Parkinson's disease rat model (2006)
  • Author(s): Hayashita-Kinoh, Mizuno, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 341 Pages: 1088-1095
• [Journal Article] Progress in familial Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Mizuno, Hattori, et al.
  • Journal Title: J Neural Transm Suppl 70 Pages: 191-204
  • NAID: 130003670526
• [Journal Article] 14-3-3h is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • Author(s): Sato S, Chiba, Tanaka K, T, Mizuno Y, Hattori N, et al.
  • Journal Title: EMBOJ (In press)
• [Journal Article] Common ani-apoptptic roles of parkin and α-synuclein in human dopaminergic cell (2005)
  • Author(s): Machida Y, Chiba T, Tanaka Y, Mizuno Y, Hatori N et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 332 Pages: 233-240
• [Journal Article] Clinicogenetic study of PINK1 mutations in autosomal recessive early-onset parkinsonism (2005)
  • Author(s): Li Y, Tomiyama H, Mizuno Y, Hattori N, et al.
  • Journal Title: Neurology 64 Pages: 1955-1957
• [Journal Article] Phosphorylated IkappaBalpha is a component of Lewy body of Parkinson's Disease (2005)
  • Author(s): Noda K, Kitami T, Mizuno Y, Hattori N, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 331 Pages: 309-317
• [Journal Article] Parkin Gene Therapy for α-Synucleinopathy : A Rat Model of Parkinson's disease (2005)
  • Author(s): Yamada M, Mizuno Y, Mochizuki H
  • Journal Title: Hum Gene Therapy 16 Pages: 262-270
• [Journal Article] Possibility for Neurogenesis in Substantia Nigra of Parkinsonian (2005)
  • Author(s): Yoshimi K, Young RR, Mizuno Y, Mochizuki H, et al.
  • Journal Title: Ann Neurol 58 Pages: 58-31
• [Presentation] Is Parkinson's disease hereditary? (Genetic causes of Parkinson's disease). (2007)
  • Author(s): Mizuno, Y.・Plenary, Lecture.
  • Organizer: 6th International Symposium of the Asian and Pacific Parkinsons Association (APPA).
  • Place of Presentation: Singapore
• [Book] Elsevier (2007)
  • Author(s): Mizuno, Y・Hattori, N・Mochiduki, H・Koller, W・Melamed, E.
  • Publisher: Genetic Aspects of Parkinson's Disease. In Handbook of Clinical Neurology, eds
• [Book] Pathophysiology of Parkinson's Disease (2005)
  • Author(s): Mizuno Y
  • Publisher: CEC Press