Development of novel alkylating drugs targeting oncogenic drivers

• Project/Area Number: 17H03602
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: Nagase Hiroki 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2017: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: 分子標的治療 / ゲノムDNA / 個別化治療 / 早期がん血液診断 / DNA副溝結合化合物 / アルキル化剤 / ゲノム創薬 / 効果副作用予測 / 腫瘍集積性 / がん関連遺伝子 / DNA結合化合物 / がん / がんドライバー変異 / ピロールイミダゾールポリアミド / 創薬開発 / 標的探索 / がん遺伝子 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Final Research Achievements

Using our state-of-art drug development technology many anti-cancer drug candidates have been synthesized and found anti-cancer effect in animal models. Since unexpected side-effect is a major problem of drug development, an algorism to predict side-effects has been developed by using machine learning techniques. Predicted side effect has been confirmed using mouse models of human cancer after drug candidate administration. We believe our technology should allow us to develop new anti-cancer drugs for precision medicine. In addition DNA binding molecules can be used for early diagnosis and new blood test to diagnose cancer even in early stage has been identified.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今までの低分子薬剤は蛋白質やRNAを標的にするものが主で、直接細胞のゲノムDNAを配列特異的に標的にする化合物をデザイン・合成する技術はあまり注目されていませんでした。本課題では新たなゲノムDNAを標的にする手法で副作用を予測した上で抗癌治療薬を開発できる可能性を示すことが出来、加えて同技術の応用でがんの早期診断が可能になる技術も開発でき学術的な意義及び社会的意義は大きかったと考えます。さらに本技術はコロナウィルス感染治療にも応用できる可能性があり、感染症専門家との共同研究にも着手できました。

Research Products

• [Journal Article] The Road Not Taken with Pyrrole-Imidazole Polyamides: Off-Target Effects and Genomic Binding (2020)
  • Author(s): Lin Jason、Nagase Hiroki
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 10 Issue: 4 Pages: 544-544
  • DOI: 10.3390/biom10040544
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enrichment technique to allow early detection and monitor emergence of KRAS mutation in response to treatment. (2019)
  • Author(s): Kitagawa Y, Okumura K, Watanabe T, Tsukamoto K, Kitano S, Nankinzan R, Suzuki T, Hara T, Soda H, Denda T, Yamaguchi T, Nagase H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 11346-11346
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47700-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] orced expression of NR4A3 induced differentiation of human neuroblastoma-derived NB1 cells. (2019)
  • Author(s): Hirano H, Nagasaki-Maeoka E, Ishizuka Y, Takatori A, Watanabe Y, Hoshi R, Yoshizawa S, Kawashima H, Uekusa S, Sugito K, Uehara S, Fukuda N, Nagase H, Takayama T, Soma M, Koshinaga T and Fujiwara K.
  • Journal Title: Medical Oncology Volume: 36 Issue: 8 Pages: 66-66
  • DOI: 10.1007/s12032-019-1289-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CRED: a rapid peak caller for Chem-seq data (2019)
  • Author(s): Lin Jason、Kuo Tony、Horton Paul、Nagase Hiroki
  • Journal Title: Journal of Open Source Software Volume: 4 Issue: 37 Pages: 1423-1423
  • DOI: 10.21105/joss.01423
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Estimating genome-wide off-target effects for pyrrole-imidazole polyamide binding by a pathway-based expression profiling approach. (2019)
  • Author(s): Lin J, Krishnamurthy S, Yoda H, Shinozaki Y, Watanabe T, Koshikawa N, Takatori A, Horton P and Nagase H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 14 Issue: 4 Pages: 4-4
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0215247
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CRED: a rapid peak caller for Chem-seq data. (2019)
  • Author(s): Lin J, T. Kuo, Horton P, Nagase H,
  • Journal Title: Journal of Open Source Software Volume: ４ Pages: 1423-1423
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo (2018)
  • Author(s): Inoue Takahiro、Shimozato Osamu、Matsuo Nina、Mori Yusuke、Shinozaki Yoshinao、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Takatori Atsushi、Koshikawa Nobuko、Ozaki Toshinori、Nagase Hiroki
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 26 Issue: 9 Pages: 2337-2344
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.03.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of GPR56 expression by pyrrole-imidazole polyamide represents a novel therapeutic drug for AML with high EVI1 expression (2018)
  • Author(s): Saha Hasi Rani、Kaneda-Nakashima Kazuko、Shimosaki Shunsuke、Suekane Akira、Sarkar Bidhan、Saito Yusuke、Ogoh Honami、Nakahata Shingo、Inoue Kentaro、Watanabe Takayoshi、Nagase Hiroki、Morishita Kazuhiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32205-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Direct Targeting of MYCN Gene Amplification by Site-Specific DNA Alkylation in Neuroblastoma (2018)
  • Author(s): Yoda Hiroyuki、Inoue Takahiro、Shinozaki Yoshinao、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Koshikawa Nobuko、Takatori Atsushi、Nagase Hiroki
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 79 Issue: 4 Pages: 830-840
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1198
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterizing key nucleotide polymorphisms of hepatitis C virus-disease associations via mass-spectrometric genotyping. (2018)
  • Author(s): Horiuchi Y, Lin J, Shinojima Y, Fujiwara K, Moriyama M, Nagase H.
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 52 Pages: 441-452
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4209
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 膵・胆道悪性腫瘍の分子診断から治療への動向 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 39 Pages: 299-304
• [Journal Article] Cell division cycle 34 is highly expressed in hepatitis C virus-positive hepatocellular carcinoma with favorable phenotypes. (2017)
  • Author(s): Takagi K, Takayama T, Midorikawa Y, Hasegawa H, Ochiai T, Moriguchi M, Higaki T, Soma M, Nagase H, Fujiwara K.
  • Journal Title: Biomed Rep. Volume: ７ Issue: 1 Pages: 41-46
  • DOI: 10.3892/br.2017.912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression (2017)
  • Author(s): Watanabe Yosuke、Ishizuka Yoshiaki、Hirano Takayuki、Nagasaki-Maeoka Eri、Hoshi Reina、Yoshizawa Shinsuke、Uekusa Shota、Kawashima Hiroyuki、Sugito Kiminobu、Shinohara Kenichi、Fukuda Noboru、Nagase Hiroki、Soma Masayoshi、Koshinaga Tsugumichi、Fujiwara Kyoko
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 34 Issue: 9 Pages: 158-158
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0999-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of predicted pathogenic mutations in mitochondrial ND genes with distant metastasis in NSCLC and colon cancer (2017)
  • Author(s): Koshikawa Nobuko、Akimoto Miho、Hayashi Jun-Ichi、Nagase Hiroki、Takenaga Keizo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 15535-15535
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15592-2
  • NAID: 120007134603
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis (2017)
  • Author(s): Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 64 Pages: 107513-107529
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22495
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] PIポリアミド化合物によるエピゲノム治療薬開発への挑戦 (2019)
  • Author(s): 永瀬浩喜、高取敦志、越川信子、渡部隆義、篠崎喜脩、板東俊和、杉山弘
  • Organizer: 第13回 トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント遺伝子を標的とする新規免疫チェックポイント阻害戦略の評価 (2019)
  • Author(s): ・篠原真優、高取敦志、篠崎喜脩、越川信子、渡部隆義、南金山理乃、リンジェイソン、下里修、永瀬浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Drug Discovery targeting genome DNA by using Pyrrole-Imidazole polyamide-drug conjugates. (2019)
  • Author(s): 永瀬 浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] がん細胞が遊離する細胞外小胞にはミトコンドリアDNAが包含される (2019)
  • Author(s): 竹永啓三、越川信子、永瀬浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] アルキル化ピロール・イミダゾールポリアミドを用いた膵癌における薬剤感受性関連遺伝子の探索 (2019)
  • Author(s): 辻本彰子、養田裕行、JasonLin、松尾仁以奈、渡部隆義、篠崎喜脩、永瀬浩喜、高取敦志
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 発現プロファイリングによるDNA副溝結合剤のピロールイミダゾールポリアミドでのオフターゲット及び副作用の評価・予測 (2019)
  • Author(s): リン ジェイソン、クリシュナムーティ サクテイシリ、養田裕行、篠崎喜脩、渡部隆義、越川信子、高取敦志、ホートン ポール、永瀬浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 神経芽腫におけるPARP阻害および増幅MYCN遺伝子特異的DNA傷害による治療戦略 (2019)
  • Author(s): 高取敦志、養田裕行、渡部隆義、篠崎喜脩、永瀬浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] mtDNA変異を標的にした修飾PIポリアミドによるROS産生亢進と細胞増殖の抑制 (2019)
  • Author(s): 佐久間誠、辻航平、渡部隆義、越川信子、竹永啓三、永瀬浩喜
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 神経芽腫のALK遺伝子異常を標的とした新規治療薬開発 (2019)
  • Author(s): 太田陽子、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、篠崎喜脩、永瀬浩喜、高取敦志
  • Organizer: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] ピロールイミダゾールポリアミド化合物による免疫チェックポイント関連遺伝子発言の標的化 (2019)
  • Author(s): 篠原真優、高取敦志、篠崎喜脩、越川信子、渡部隆義、リンジェイソン、下里修、永瀬浩喜
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会プログラム
• [Presentation] mtDNA変異を標的としたPyrrole-lmidazole-polyamide修飾化合物による腫瘍細胞増殖抑制効果の検討 (2019)
  • Author(s): 辻航平、越川信子、竹永啓三、永瀬浩喜
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会プログラム
• [Presentation] Sequence-specific alkylating pyrrole-imidazole polyamide conjugates targeting multiple immune checkpoints. (2019)
  • Author(s): H.Nagase, K.Fukushima, A.Hattori, M.Shinohara, A.Takatori, T.Watanabe, N.Koshikawa, T.Inoue, J.Lin, Y.Shinozaki
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a new innovative multifunctional immune checkpoint inhibitor (2018)
  • Author(s): H.Nagase, K. Fukushima, A. Hattori, M. Shinohara, A. Takatori, T. Watanabe, N. Koshikawa, T. Inoue, J. Lin, Y. Shinozaki
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of novel therapeutic agents targeting amplified genomic region of oncogenes in neuroblastoma (2018)
  • Author(s): A.Takatori，H. Yoda，T.Inoue，K.Hiraoka，S.Krishnamurthy，T.Watanabe，Y. Shinozaki，S.Wakana，H. Nagase
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research 2018,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alteration by using an alkylating pyrrole-imidazole polyamide in neuroblastoma (2018)
  • Author(s): Y. Ota, H. Yoda, T. Inoue, T. Watanabe, Y. Shinozaki, A. Takatori, H. Nagase
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research 2018,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting the RAS Gene Against Cancer (2018)
  • Author(s): H.Nagase, A.Takatori, T.Watanabe, N.Koshikawa, T.Inoue, J.Lin, A.Tsujimoto, Y.Shinozaki
  • Organizer: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chem-seq: Evaluation of Genomewide Binding Effects of DNA Minor Groove-Binding Pyrrole Imidazole Polyamides (2018)
  • Author(s): J.Lin, A.Takatori, P.Horton, H. Nagase
  • Organizer: RECOMB/ISCB Conference on Regulatory and Systems Genomics with DREAM Challenges 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 「 エピゲノムを基盤とした新規治療戦略 」PIポリアミド化合物によるエピゲノム治療薬開発への挑戦 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第13回 日本癌分子標的治療学会トランスレーショナルリサーチ（ＴＲ）ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 『 これからの治療薬 』ポリアミド化合物の開発 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第3回 ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
  • Invited
• [Presentation] ・A pyrrole-limidazole polyamide conjugate targeting KRAS oncogenic mutations is a promising approach against KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers (2017)
  • Author(s): Hiroki Nagase,AtushiTakatori,TakayoshiWatanabe,Nobuko Koshikawa,JasonLin,
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-tumor effect and safety of PI polyamide alkylating agent targeting the amplified MYCN gene in neuroblastoma (2017)
  • Author(s): 高取敦志、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、越川信子、若菜茂晴、永瀬浩喜
  • Organizer: 第64回 日本実験動物学会総会
• [Presentation] PI ポリアミドにおける一次構造変化と腫瘍集積性との関連 (2017)
  • Author(s): 井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠﨑喜脩、渡部隆義、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • Organizer: 第26回 日本癌病態治療研究会
• [Presentation] がんゲノムを標的にしたピロールイミダゾールポリアミド化合物薬物複合体 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜、越川信子
  • Organizer: 第21回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] ピロール・イミダゾール・ポリアミドによる標的ゲノム領域におけるエピジェネティクスへの容喙 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜，高取敦志、越川信子、渡部隆義、井上貴博、クリシュナムーティ サクティシリ、Jason Lin、篠﨑喜脩
  • Organizer: 第30回モロシヌス研究会
• [Presentation] 疾患ゲノム標的化合物の開発 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 千葉大学再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 放射性小分子標識腫瘍遺伝子標的アルキル化剤によるin vivoイメー ジング法の開発 (2017)
  • Author(s): 渡部 隆義、篠崎 喜脩、井上 貴博、越川 信子、高取 敦志、永瀬 浩喜
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] Targeting a PIK3CAgene hotspot mutation with Pyrrole Imidazole polyamide seco-CBI conjugate in cervical cancer (2017)
  • Author(s): S.Krishnamurthy, A.Takatori, H.Yoda, K.Hiraoka, T.Inoue, Y.Shinozaki, T.Watanabe, N.Koshikawa, H.Nagase
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] ピロールイミダゾールポリアミドの疎水性が薬物動態に与える影響 (2017)
  • Author(s): 井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠崎喜脩、渡部隆義、 リンジェイソン、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] KR12, a KRAS targeting DNA alkylating agent is well tolerated and promising drug candidate for patients with KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第55回 日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Design of a next-generation affinity-enrichment Chem-seq sequencing procedure to assess the biochemistry of minor-groove-binding pyrrole-imidazole polyamides. (2017)
  • Author(s): J. Lin、高取敦志、平岡桐子、養田 裕行1、S.Krishnamurthy、井上貴博、渡部隆義、T. Kuo、篠崎喜脩、越川信子、P. Horton、永瀬浩喜
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] PIポリアミドによる病因性ミトコンドリアDNA変異関連疾患の治療 (2017)
  • Author(s): 永瀬 浩喜
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] がんのアキレス腱を標的にKRAS変異標的配列特異的アルキル化 (2017)
  • Author(s): 永瀬 浩喜
  • Organizer: 第22回 がん研究会 国際がん化学療法シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 遺伝子医学MOOK ミトコンドリアと病気 第5章 (3) ミトコンドリアゲノムを標的にした治療法開発 (2020)
  • Author(s): 永瀬浩喜 越川信子 竹永敬三
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルドゥ
  • ISBN: 9784909508065
• [Book] 胆と膵 特集「Precision medicineをめざした胆道・膵悪性腫瘍ゲノム医療の最前線」 「膵・胆道悪性腫瘍の分子診断から治療への動向」 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医学図書出版
  • ISBN: 9784865173109
• [Remarks] 創薬開発事業
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/project/souyakukaihatsu.html
• [Remarks] がん遺伝創薬研究室
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/iden/index.html
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/
• [Remarks] Chiba Cancer Center Research Institute フェイスブック
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所 創薬開発事業
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/project/souyakukaihatsu.html
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所 Facebook
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 二重膜構造細胞内小器官ＤＮＡ標的薬 (2020)
  • Inventor(s): 永瀬浩喜、越川信子、渡部隆義、安井七海
  • Industrial Property Rights Holder: 千葉県
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規アルキル化剤 (2017)
  • Inventor(s): 永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
  • Industrial Property Rights Holder: 永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017
  • Overseas