Single cell analysis of autoimmune liver diseases

• Project/Area Number: 17H04058
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Harada Kenichi 金沢大学, 医学系, 教授 (30283112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋本 真一 和歌山県立医科大学, 和歌山県立医科大学 先端医学研究所, 教授 (00313099)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
• Keywords: 病理 / 原発性胆汁性胆管炎 / １細胞遺伝子解析 / 肝疾患 / 1細胞遺伝子解析

Outline of Final Research Achievements

The novel analysis of single cell analysis using human liver tissues revealed the identification and function of each cells composing normal and diseased livers and characterized the cell populations organizing various pathological conditions. Immune cells and mesenchymal cells as well as liver resident epithelial cells (hepatocytes and cholangiocytes) consist of varied cell populations and its heterogeneity could characterize each liver diseases. Moreover, the pathological significance of histological findings found in various hepatobiliary diseases could be clarified from the aspect of the comprehensive gene expression in each constituent cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

病理診断学は細胞から組織、臓器さらには病態へと形態学的に認識・診断する学問であり、長年の組織学的および免疫組織化学的知見の蓄積を基盤とするが、疾患を構成する個々の細胞種の機能や動的評価は不可能である。今回の新規解析法による肝臓病の研究にて、肝組織に出現する組織学的所見と各所見を構成するクルーの細胞社会を解析することができ、さらには各肝疾患の病態形成における個々の細胞種の同定及びそれらの意義を明らかにすることができ、各肝疾患に対する新規の治療戦略への一端を担うことができた。

Research Products

• [Journal Article] Expression of fatty-acid-binding protein 5 in intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma: the possibility of different energy metabolisms in anatomical location (2020)
  • Author(s): Risa Nakagawa, Nguyen Canh Hiep, Hirofumi Ouchi, Yasunori Sato, Kenichi Harada
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 53 Issue: 1 Pages: 42-49
  • DOI: 10.1007/s00795-019-00230-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum C16:1n7/C16:0 ratio as a diagnostic marker for non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • Author(s): K Yamada, E Mizukoshi, T Seike, R Horii, T Terashima, N Iida, M Kitahara, H Sunagozaka, K Arai, T Yamashita, M Honda, T Takamura, K Harada, S Kaneko.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1829-1835
  • DOI: 10.1111/jgh.14654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The challenges of primary biliary cholangitis: What is new and what needs to be done (2019)
  • Author(s): Terziroli Beretta-Piccoli B, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM, Adams D, Alpini G, Banales JM, Beuers U, Bowlus C, Carbone M, Chazouill O, et al.
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 105 Pages: 102328-102328
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102328
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脂肪肝・NASHの肝組織診断 (2019)
  • Author(s): 原田 憲一 吉村かおり
  • Journal Title: Medical Practice Volume: 36(9) Pages: 1361-1366
• [Journal Article] Lymphoid organとしての肝臓 (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 臨牀消化器内科 Volume: 34(5) Pages: 471-480
• [Journal Article] 自己免疫性肝疾患からの肝細胞癌 (2019)
  • Author(s): 原田 憲一、吉村 かおり
  • Journal Title: 消化器・肝臓内科 Volume: 5(5) Pages: 537-545
• [Journal Article] NASH/NAFLDの病理診断の問題点 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 76(4) Pages: 587-593
• [Journal Article] 肝病変 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 病理と臨床 Volume: 36(6) Pages: 574-579
• [Journal Article] Clinical features of autoimmune hepatitis with acute presentation: a Japanese nationwide survey (2018)
  • Author(s): The Japan Autoimmune Hepatitis Study Group (JAIHSG), Kenichi Harada et al.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 53(8) Pages: 978-988
• [Journal Article] Characterization of Peribiliary GlandeConstituting Cells Based on Differential Expression of Trophoblast Cell Surface Protein 2 in Biliary Tract (2018)
  • Author(s): Satoshi Matsui, Kenichi Harada,et al.
  • Journal Title: The American Journal of pathology Volume: 188(9) Pages: 2059-2073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 組織学的に慢性経過（非硬変例）を示すAIHの急性憎悪―誘因と病態を含めてー (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 76(6) Pages: 1071-1077
• [Journal Article] 改訂自己免疫性肝炎・原発性胆汁性胆管炎診療ガイドライン (2018)
  • Author(s): 「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班 自己免疫性肝炎分科会・原発性胆汁性胆管炎分科会
  • Journal Title: 肝臓 Volume: 59(4) Pages: 211-216
• [Journal Article] 急性肝炎期自己免疫性肝炎の病理 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 肝臓 Volume: 59（9） Pages: 455-465
  • NAID: 130007492893
• [Journal Article] Clinicopathological Study of Autoimmune Hepatitis Cases That Were Difficult to Differentiate from Drug-Induced Liver Injury. (2017)
  • Author(s): Tsutsui A, Harada K, Tsuneyama K, Senoh T, Nagano T, Takaguchi K, Ando M, Nakamura S, Mizobuchi K, Kudo M.
  • Journal Title: Dig Dis. Volume: 35(6) Issue: 6 Pages: 506-514
  • DOI: 10.1159/000480139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sclerosing and obstructive cholangiopathy in biliary atresia: mechanisms and association with biliary innate immunity. (2017)
  • Author(s): Harada K.
  • Journal Title: Pediatr Surg Int Volume: 33(12) Issue: 12 Pages: 1243-1248
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4154-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Challenges and difficulties in pathological diagnosis of autoimmune hepatitis. (2017)
  • Author(s): Harada K, Hiep NC, Ohira H.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 47(10) Issue: 10 Pages: 963-971
  • DOI: 10.1111/hepr.12931
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • Author(s): Kawashima M, Honda M, Nakamura M. et al.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: - Pages: 650-659
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Acute presentation of autoimmune hepatitis: a multicentre study with detailed histological evaluation in a large cohort of patients. (2017)
  • Author(s): Hiep NC, Harada K, Ouchi H, Sato Y,Tsuneyama , Kage M, Nakano M, Yoshizawa K, Takahashi A, Abe , Kang JH, Koike K, Inui A, Fujisawa T, Takaki A, Arinaga-Hino T, Torimura T, Suzuki Y, Fujiwara K, Zeniya Ohira H, Tanaka A, Takikawa H;Intractable Liver and Biliary Diseases Study Group of Japan.
  • Journal Title: J Clin Pathol. Volume: 70(11) Issue: 11 Pages: 961-969
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2016-204271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 原発性胆汁性胆管炎の病理学的特徴 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一、大内 啓史
  • Journal Title: 消化器・肝臓内科 Volume: 1(6) Pages: 628-634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AIHの病理 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 74(6) Pages: 899-906
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自己免疫性肝疾患 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Journal Title: 病理と臨床 Volume: 35(3) Pages: 218-225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自己免疫性肝炎の病理学的特徴 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一 佐藤 保則
  • Journal Title: Modern physician Volume: 37(3) Pages: 247-250
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Classification of intrahepatic cholangiocarcinoma microenvironment based on immune cell and tumor stromal features (2019)
  • Author(s): Nguyen Canh Hiep、Kenta Takahashi, Kosaka Kazuto, Yasunori Sato, Kenichi Harada.
  • Organizer: EASL
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] EFFICACY AND SAFETY OF E6011,ANTI-HUMAN FRACTALKINE MONOCLONAL ANTIBODY, INPATIENTS WITH PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS WITH AN INCOMPLETE RESPONSE TO URSODEOXYCHOLIC ACID:A PLACEBO-CONTROLLED DOUBLE-BLIND COMPARISON PHESE 2 STUDY (2019)
  • Author(s): Atsushi Tanaka, Masabiru Abe, Tadashi Namisaki, Shinji Shimoda, Mikiko Zeniya, Akio Ido, Hitoshi Yoshiji, Hiromasa Ohira, Kenichi Harada, Yuko Kakuda, Atsushi Umeda, Yuki Kamiya, Yukari Higasine, Seiichiro Hojo, Toshio Imai, Tetsu Kawano, Yasuni Nakanuma, Hirohito Tsubouchi.
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IDENTIFICATION OF NOVEL BILIARY EPITHELIAL CELL BIOMARKERS IN PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS(PBC) (2019)
  • Author(s): Shinji Shimoda, Kenichi Harada, minoru Nakamura, M Eric Gershwin
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathology of biliary diseases (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第１０８回日本病理学会総会 2019年度病理診断講習会 系統的：胆道の病理
  • Invited
• [Presentation] 胆管癌の鑑別診断および分類におけるCD239の有用性の検討 (2019)
  • Author(s): Nguyen Canh Hiep、髙橋健太、山村美奈子、佐藤保則、Minoru Tanaka、原田憲一
  • Organizer: 第１０８回日本病理学会総会
• [Presentation] 自己免疫性肝炎―最近の知見― (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第１０８回日本病理学会総会
• [Presentation] 胆管癌における選択的CDK阻害薬の抗腫瘍効果の検討 (2019)
  • Author(s): 山村 美奈子、佐藤 保則、佐々木 素子、原田 憲一
  • Organizer: 第１０８回日本病理学会総会
• [Presentation] 当院における胆管癌発生危険因子についての検討 (2019)
  • Author(s): 筒井朱美 佐藤保則 妹尾知典 永野拓也 馬場伸介 高口浩一 原田憲一
  • Organizer: 第105回日本消化器病学会
• [Presentation] 新たなPBC治療標的分子の同定と治療へのアプローチ (2019)
  • Author(s): 下田 慎治、 原田 憲一、 中村稔
  • Organizer: 第５５回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 日本人の原発性胆汁性胆管炎におけるthe UDCA response scoreの有効性の検討 (2019)
  • Author(s): 川田 一仁、 城下 智、 原田 憲一
  • Organizer: 第５５回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 疾患模倣培養系を用いた網羅的遺伝子発現解析とゲノムワイド関連解析（GWAS）を統合したPBC病態分子メカニズムの解明 (2019)
  • Author(s): 下田 慎治、 原田 憲一、 中村 稔
  • Organizer: 第５６回日本消化器免疫学会総会
• [Presentation] シングルセル解析による原発性胆汁性胆管炎の解析 (2019)
  • Author(s): 髙橋 健太、岩淵 禎弘、 橋本 真一、 原田 憲一
  • Organizer: 第５６回日本消化器免疫学会総会
• [Presentation] 胆管癌におけるCDK発現の意義と選択的CDK阻害薬の抗腫瘍効果についての検討 (2019)
  • Author(s): 山村 美奈子、髙橋 健太、佐藤 保則、佐々木 素子、原田 憲一
  • Organizer: 第51回日本臨床分子形態学会・学術集会
• [Presentation] 当院での薬物性肝障害に対する臨床病理学的検討-免疫チェックポイント阻害剤による肝障害に着目して- (2019)
  • Author(s): 筒井 朱美、原田 憲一、妹尾 知典、 永野 拓也、 高口 浩一、 中沼 安二
  • Organizer: 第51回日本臨床分子形態学会・学術集会
• [Presentation] 急性発症自己免疫性肝炎の臨床病理学的検討 肝細胞型薬物性肝障害との鑑別に注目して (2019)
  • Author(s): 筒井 朱美、高口 浩一、原田 憲一
  • Organizer: JDDW2019 第27回日本消化器関連学会週間
• [Presentation] Molecular mechanism of cholangiopathy in PBC (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: PBCミニシンポジウム～Eric Gershwin教授を囲んで～
  • Invited
• [Presentation] 自己免疫性肝炎に関する病理学的挑戦 (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 沖縄県肝臓懇話会特別講演会
  • Invited
• [Presentation] NASH/NAFLDの病理診断 (2019)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第23回福島肝疾患勉強会
  • Invited
• [Presentation] 特別講演「自己免疫性肝炎：Pathological update」 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第３０回肝臓フォーラム（西部）
  • Invited
• [Presentation] Autoimmune hepatitis and primary biliary cholangitis：Pathological update (2018)
  • Author(s): Kenichi Harada
  • Organizer: Universite Grenoble Alpes hepatology department
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 基調講演 「 Lymphoid organとしての肝臓 」 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
  • Invited
• [Presentation] 特別講演 「NASH/NAFLDの病理」 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第72回千駄木肝カンファレンス
  • Invited
• [Presentation] 教育講演 「腫瘍性・非腫瘍性肝胆道疾患の病理―最近の話題」 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 日本病理学会九州沖縄支部学術講演（教育セミナー）
  • Invited
• [Presentation] 教育講演 「自己免疫性肝炎の病理」 (2018)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 久留米大学医学部 大学院特別講義
  • Invited
• [Presentation] A cute presentation of autoimmune hepatitis in adults and children: histological Spectrum and features distinguishing it from drug-induced liver injury and acute Viral hepatitis. (2017)
  • Author(s): Hiep NC, Ouchi H, Sato Y, Tsutsui A, Harada K.
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased expression and altered localization of cathepsis Z is associated with progression to jaundice-stage in primary biliary cholangitis. (2017)
  • Author(s): Aiba Y, Ito M, Nakamura H, Komori A , Abiru S, Nagaoka S. Yatsuhashi H, Nakamura M, Harada K, Aishima S, Hitomi Y, Kokudo N, Tokunaga K, Nishida N, Kawashima M, Uemoto S, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Ito M, Komori A, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自己免疫性肝炎と薬物性肝障害に対する臨床病理学的検討 (2017)
  • Author(s): 筒井 朱美、常山 幸一、原田 憲一
  • Organizer: 第42回日本肝臓学会西部会
• [Presentation] 自己免疫性肝炎の病理 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第45回「Liver Disease Working Group(基臨の会)」
  • Invited
• [Presentation] 自己免疫性肝疾患のトピック (2017)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第125回日本消化器病学会北陸支部例会 第38回教育講演会
  • Invited
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎の障害胆管における非古典的HLA発現 (2017)
  • Author(s): 大内 啓史、原田 憲一
  • Organizer: 第４９回日本臨床分子形態学会総会
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎におけるCD68/IgM共陽性細胞の意義 (2017)
  • Author(s): 高橋 健太、原田 憲一
  • Organizer: 第４９回日本臨床分子形態学会総会
• [Presentation] 急性肝炎様発症を呈した自己免疫性肝炎の病理像 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一、佐藤 保則
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎における胆管細胞の老化と病態形成 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一、下田 慎治
  • Organizer: 第１７回日本抗加齢医学会総会
  • Invited
• [Presentation] Mechanisms of the sclerosing and obstructive cholangiopathy in biliary atresia: Association with biliary innate immunity. (2017)
  • Author(s): Harada K.
  • Organizer: 第7 回胆道閉鎖症仙台国際シンポジウム ISSBAシンポジウム 2 Etiology and Pathophysiology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 硬化性胆管炎の病態と診断 (2017)
  • Author(s): 原田 憲一
  • Organizer: 第１０６回日本病理学会総会
• [Book] カラーアトラス 病理組織の見方と鑑別診断 第6版 (2018)
  • Author(s): 赤木忠厚ほか
  • Total Pages: 728
  • Publisher: 医歯薬出版
  • ISBN: 4263731859
• [Book] Pathology of the Bile Duct (2017)
  • Author(s): Nakanuma Y, Harada K, Enomoto K, Nishikawa Y, Shimoda S, Komori A, Miyata N, Baba H, Sugitani A, Takahashi R, Kai K, Moritoki Y, Kikuchi K, Koichi T, Kozaka K, Matsui O, Kondo F, Fukusato T, Kokairin T, Saito K, Soejima Y, Aishima S, et al.
  • Total Pages: 212
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789811034992