Regulation of mast cell quality by an atypical bioactive fatty acid production system

• Project/Area Number: 17H05053
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kono Nozomu 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥23,790,000 (Direct Cost: ¥18,300,000、Indirect Cost: ¥5,490,000); Fiscal Year 2019: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2018: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2017: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
• Keywords: エポキシ化オメガ３脂肪酸 / マスト細胞 / 脂肪酸 / ホスホリパーゼA2

Outline of Final Research Achievements

We established a highly sensitive quantitative method for oxidized phospholipids and oxidized fatty acids by using LC-MS/MS. Using this method, we identified enzymes that produce ω3 epoxide-containing phospholipids and demonstrated that PAF-AH2 hydrolyzes oxidized phospholipids to release ω3 epoxides. We identified a candidate nuclear receptor that could be a target for ω3 epoxides. We found that the downregulation of Srcin1 by ω3 epoxides is a molecular mechanism of ω3 epoxide-mediated regulation of mast cell activation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

エポキシ化ω3脂肪酸の産生酵素や作用標的の候補がみつかったことで、酸化リン脂質から産生されるオメガ3系生理活性脂肪酸の産生・作用機構の全貌が見えてきた。GPCRを主な作用標的とするアラキドン酸カスケードと産生・作用機構が対照的であり、学術的意義は非常に大きい。エポキシ化ω3脂肪酸の産生酵素や作用標的は、アレルギー疾患治療薬の有効な創薬ターゲットとなる可能性があり、社会的にも重要な成果である。

Research Products

• [Journal Article] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover (2020)
  • Author(s): Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamaki J, Yki-Jarvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
  • Journal Title: Gut Volume: 70 Issue: 1 Pages: 180
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320646
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Palmitate induces cardiomyocyte death via inositol requiring enzyme-1 (IRE1)-mediated signaling independent of X-box binding protein 1 (XBP1) (2020)
  • Author(s): Yamamoto Tsunehisa、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Matsuhashi Tomohiro、Katsumata Yoshinori、Shirakawa Kohsuke、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Shinmura Ken、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 526 Issue: 1 Pages: 122
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.027
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] trans-Fatty acids facilitate DNA damage-induced apoptosis through the mitochondrial JNK-Sab-ROS positive feedback loop (2020)
  • Author(s): Yusuke Hirata, Aya Inoue, Saki Suzuki, Miki Takahashi, Ryosuke Matsui, Nozomu Kono, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59636-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osh Proteins Control Nanoscale Lipid Organization Necessary for PI(4,5)P₂ Synthesis (2019)
  • Author(s): Nishimura, T., Gecht, M., Covino, R., Hummer, G., Surma, M. A., Klose, C., Arai, H., Kono, N., and Stefan, C. J.
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 75 Issue: 5 Pages: 1043
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sirt1 counteracts decrease in membrane phospholipid unsaturation and diastolic dysfunction during saturated fatty acid overload (2019)
  • Author(s): Yamamoto Tsunehisa、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Matsuhashi Tomohiro、Katsumata Yoshinori、Shirakawa Kohsuke、Yoshida Naohiro、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Yamashita Kaoru、Ohto-Nakanishi Takayo、Nakanishi Hiroki、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Shinmura Ken、Arai Hiroyuki、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 133 Pages: 1
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin C and vitamin E double-deficiency increased neuroinflammation and impaired conditioned fear memory (2019)
  • Author(s): Takahashi, K., Yanai, S., Takisawa, S., Kono, N., Arai, H., Nishida, Y., Yokota, T., Endo, S., and Ishigami, A
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys Volume: 663 Pages: 120-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vitamin C and vitamin E double-deficiency increased neuroinflammation and impaired conditioned fear memory (2019)
  • Author(s): Takahashi Keita、Yanai Shuichi、Takisawa Shoko、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Nishida Yoichiro、Yokota Takanori、Endo Shogo、Ishigami Akihito
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 663 Pages: 120
  • DOI: 10.1016/j.abb.2019.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Platelet-activating factor acetylhydrolases: An overview and update (2018)
  • Author(s): Kono Nozomu、Arai Hiroyuki
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume: 1864 Issue: 6 Pages: 922
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.07.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decrease in membrane phospholipids unsaturation correlates with myocardial diastolic dysfunction (2018)
  • Author(s): Yamamoto Tsunehisa、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Matsuhashi Tomohiro、Katsumata Yoshinori、Shirakawa Kohsuke、Yoshida Naohiro、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Yamashita Kaoru、Nakanishi Hiroki、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Shinmura Ken、Arai Hiroyuki、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 12 Pages: 0208396-0208396
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208396
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reelin deficiency leads to aberrant lipid composition in mouse brain (2018)
  • Author(s): Mizukami T, Ikeda K, Shimanaka Y, Korogi K, Zhou C, Takase H, Tsuiji H, Kono N, Kohno T, Arai H, Arita M, Hattori M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 505 Issue: 1 Pages: 81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.089
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] エポキシ化ω3脂肪酸によるマスト細胞活性化の制御 (2018)
  • Author(s): 嶋中 雄太, 河野望, 新井洋由
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 69 Pages: 577-583
• [Journal Article] PAFアセチルハイドロラーゼの病態生理的意義 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 264 Pages: 159-169
• [Journal Article] Omega-3 fatty acid epoxides are autocrine mediators that control the magnitude of IgE-mediated mast cell activation (2017)
  • Author(s): Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Taketomi Yoshitaka、Arita Makoto、Okayama Yoshimichi、Tanaka Yuki、Nishito Yasumasa、Mochizuki Tatsuki、Kusuhara Hiroyuki、Adibekian Alexander、Cravatt Benjamin F、Murakami Makoto、Arai Hiroyuki
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 23 Issue: 11 Pages: 1287-1297
  • DOI: 10.1038/nm.4417
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] エポキシ化ω3脂肪酸は免疫グロブリンEに依存的なマスト細胞の活性化を制御する (2017)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Journal Title: First Author's Volume: - Pages: 119
  • DOI: 10.7875/first.author.2017.119
• [Presentation] ホスホイノシチド分析を目的とした超臨界流体クロマトグラフ（SFC）の開発と応用 (2019)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 生理活性脂肪酸の新規産生機構とその意義 (2019)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] Identification of omega-3 fatty acid epoxides-producing enzymes in mast cells (2019)
  • Author(s): Nozomu Kono, Yuta Shimanaka, Yuki Tanaka, Kimihiro Kimura, Dai Mochizuki, Hiroyuki Arai
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1 (LPIAT1) deficiency causes hepatic steatosis (2019)
  • Author(s): Hiroyuki Arai, Nozomu Kono, Yuta Shimanaka,
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of supercritical fluid chromatography (SFC) method which can separate and quantify phosphoinositides (PIPs) (2019)
  • Author(s): Yuta Shimanaka, Keiko Matsumoto, Yuki Tanaka, Nozomu Kono, Hiroyuki Arai
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dominant mutations of PSS1 impaired osteoclast fusion - a model of Lenz-Majewski syndrome - (2019)
  • Author(s): Sari Sugahara, Yuta Shimanaka, Nozomu Kono, Hiroyuki Arai
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Changes in liver phosphatidylinositol species affect whole body metabolism (2019)
  • Author(s): Yuki Tanaka, Yuta Shimanaka, Nozomu Kono, Hiroyuki Arai
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CDPジアシルグリセロール合成酵素1の精子形成における機能 (2019)
  • Author(s): 河野望, 赤木聡介, 嶋中雄太, 可野邦行, 青木淳賢, 新井洋由
  • Organizer: 第61回日本脂質生化学会
• [Presentation] 小胞体ストレス応答を惹起する飽和脂肪酸含有リン脂質分子種の探索 (2019)
  • Author(s): 山岸洸太, 神田麻優香, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 精子細胞特異的リン脂質分子種TPCLの生理機能の解析 (2019)
  • Author(s): 望月大, 赤木聡介, 嶋中雄太, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] マスト細胞におけるエポキシ化オメガ3脂肪酸産生酵素の同 (2019)
  • Author(s): 河野望, 田中悠貴, 嶋中雄太, 新井洋由
  • Organizer: フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 精子細胞特異的なリン脂質分子種の生理機能の解析 (2019)
  • Author(s): 望月大, 赤木聡介, 嶋中雄太, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第１８回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] イノシトール欠乏によるIre1活性化に関わる脂質分子の探索 (2019)
  • Author(s): 山岸洸太, 張琇ウェン, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第１８回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] ホスファチジルセリン合成酵素PSS1の活性制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 澤田晃希, 菅原小莉, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第１８回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] 新規活性脂質エポキシ化オメガ3脂肪酸のターゲット分子の探索 (2019)
  • Author(s): 木村公鴻, 嶋中雄太, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素(LPIAT1)の欠損による脂肪肝発症機構の解明 (2019)
  • Author(s): 田中悠貴, 嶋中雄太, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 飽和脂肪酸によるIRE1活性化に関わる分子の解析 (2019)
  • Author(s): 葛西峻輔, 赤木聡介, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] PS合成酵素PSS1のヘテロ顕性変異により破骨細胞の多核化が抑制される (2019)
  • Author(s): 菅原小莉, 嶋中雄太, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 飽和型ホスファチジルコリンのマクロファージにおける機能解明 (2019)
  • Author(s): 大木悠佑, 嶋中雄太, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 小胞体ストレス応答を惹起する飽和脂肪酸含有リン脂質の探索 (2019)
  • Author(s): 山岸洸太, 神田麻優香, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 精巣の精子特異的カルジオリピンTPCLの生理機能の解析 (2019)
  • Author(s): 望月大, 赤木聡介, 嶋中雄太, 新井洋由, 河野望
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 新規活性脂質エポキシ化オメガ3脂肪酸の産生機構の解明 (2019)
  • Author(s): 木村公鴻, 田中悠貴, 嶋中雄太, 河野望, 新井洋由
  • Organizer: 生命科学ネットワークシンポジウム
• [Presentation] 酸化リン脂質由来エポキシω3脂肪酸の機能 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 酸化リン脂質由来エポキシω3脂肪酸の機能 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第71回日本酸化ストレス学会 第18回日本NO学会 合同学術集会
  • Invited
• [Presentation] 新規ω3脂肪酸メディエーター産生系によるマスト細胞機能制御 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第11回Symphony
  • Invited
• [Presentation] 膜脂質異常によるIRE1活性化機構 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第13回小胞体ストレス研究会
• [Presentation] エポキシ化ω3脂肪酸はIgE依存的なマスト細胞の活性化を制御するオートクリンメディエーターである (2018)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Organizer: 第12回 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
• [Presentation] エポキシ化ω3脂肪酸はIgE依存的なマスト細胞の活性化を制御するオートクリンメディエーターである (2018)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Organizer: 第26回 東京免疫フォーラム
  • Invited
• [Presentation] ω3 Fatty Acid Epoxides are Autocrine Mediators that Control the Magnitude of IgE-mediated Mast Cell Activetion (2018)
  • Author(s): Yuta Shimanaka、 Nozomu Kono、 Makoto Murakami、 Hiroyuki Arai
  • Organizer: BIOACTIVE LIPIDS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 酸化リン脂質を介した脂質性メディエーターの産生とその生理的意義 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第１５回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] The role of oxidized phaspholipid-derived lipid mediators in IgE-mediated mast cell activation (2017)
  • Author(s): Yuta Shimanaka、 Nozomu Kono、 Yoshitaka Taketomi、 Makoto Arita、 Makoto Murakami、 Hiroyuki Arai
  • Organizer: Gordon Research Conference Molecular and Cellular Biology of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Book] The Lipid (2019)
  • Author(s): 河野望
  • Total Pages: 10
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 腎臓内科・泌尿器科 (2019)
  • Author(s): 河野望
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 医学のあゆみ (2019)
  • Author(s): 河野望
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 実験医学別冊 脂質解析ハンドブック (2019)
  • Author(s): 新井洋由 河野望
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 羊土社