A new mitotic surveillance mechanism in nucleolus and its application to cancer therapy

• Project/Area Number: 17K07221
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: Kawahara Kohichi 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 核小体ストレス応答 / 細胞分裂 / TP53 / がん分子標的治療薬 / がん治療感受性マーカー / P53 / 分子標的治療薬 / 細胞死 / リボソームタンパク質 / 核小体 / RPL11 / 生体イメージング / 化学療法感受性 / 構造展開 / p53 / 副作用 / アポトーシス / 分子標的治療 / 発がん / 抗癌剤探索 / 蛍光レポーターシステム

Outline of Final Research Achievements

A nucleolar stress response mechanism in which abnormal nucleolar function increases the tumor suppressor p53 and suppresses cell proliferation has been identified. In present study, we found that 1) the nucleolar stress response may be a novel mitotic surveillance mechanism that suppresses cell proliferation by mitotic abnormalities, 2) we identified novel compounds that induce the nucleolar stress response and kill tumor cells by increasing P53, and 3) regulators of the nucleolar stress response are involved in the sensitivity of gastric cancer to 5FU treatment.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

分裂期における核小体ストレス応答の役割が明らかになり、これまで不明であった、分裂期の核小体のダイナミックな再編成の意義の解明につながる。また、新規作用機序をもつP53経路を活性化させるがん分子標的治療薬や、核小体ストレス応答の分子の発現で再発や予後を予測できる診断薬の開発も見込まれ、個別化医療を指向した新たながん治療戦略の開拓が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Combination of hydroxyurea and tranilast suppresses gemcitabine resistance induced by ribonucleotide reductase M1 in gemcitabine-resistant cells (2020)
  • Author(s): Shinagawa N, Minami K, Ishida T, Hijioka H, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Nakamura N
  • Journal Title: Oral Sci Int Volume: - Issue: 3 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1002/osi2.1096
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • Author(s): Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 9 Issue: 2 Pages: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of ribosomal protein L11 expression in sensitivity of gastric cancer against 5?FU (2020)
  • Author(s): Kawahata T, Kawahara K, Shimokawa M, Sakiyama A, Shiraishi T, Minami K, Yamamoto M, Shinsato Y, Arima K, Hamada T, Furukawa T.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 19 Pages: 2258-2264
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • Author(s): Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 120 Issue: 8 Pages: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • Author(s): Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 6956-6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • Author(s): Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39 Issue: 8 Pages: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • Author(s): Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 24 Pages: 6355-6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance (2018)
  • Author(s): Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Shimokawa M, Akiyama SI.
  • Journal Title: Pharmacological Research Volume: 28 Pages: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells (2018)
  • Author(s): Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 6760-6760
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25189-y
  • NAID: 120006875668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel isolation method for cancer prognostic factors via the p53 pathway by a combination of in vitro and in silico analyses (2018)
  • Author(s): Kamijo Y, Kawahara K, Yoshinaga T, Kurata H, Arima K, Furukawa T.
  • Journal Title: Oncoscience Volume: 5 Issue: 3-4 Pages: 88-98
  • DOI: 10.18632/oncoscience.411
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thymidine Catabolism as a Metabolic Strategy for Cancer Survival (2017)
  • Author(s): Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 19 Issue: 7 Pages: 1313-1321
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.061
  • NAID: 120007001420
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 核小体によるp53制御とがん治療薬開発の新展開 (2017)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 35 Pages: 2365-2367
• [Presentation] トポイソメラーゼ阻害剤のがん治療感受性機構の検討 (2021)
  • Author(s): 中村 清志朗、河原 康一、古川 龍彦
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 核小体ストレス応答によりP53経路を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生 (2020)
  • Author(s): 河原 康一、古川 龍彦
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍優先的にP53応答を引き出す小児白血病の新たな分子標的治療戦略 (2020)
  • Author(s): 河原 康一、古川 龍彦
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍細胞優先的にP53経路を活性する新たな機構の解明とがん分子標的治療薬の 開発の試み (2020)
  • Author(s): 河原 康一、古川 龍彦
  • Organizer: 第41回日本臨床薬理学会学術総会、
  • Invited
• [Presentation] Identification of Ribosomal Protein L11 as a Novel Biomarker of 5-FU Sensitivity for Gastric Cancer (2019)
  • Author(s): Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Michiko Shimokawa, Akie Sakiyama, Takehiro Shiraishi, Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • Organizer: 6th International Conference on Biochemistry and Molecular Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を来す新たながん分子標的治療薬 (2019)
  • Author(s): 河原 康一、下川 倫子、古川 龍彦
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 癌抑制遺伝子p53を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • Author(s): 河原康一, 下川倫子, 川畑拓斗, 古川龍彦
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 腫瘍細胞に優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、山本雅達、新里能成、古川龍彦
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • Author(s): 河原 康一， 下川 倫子， 古川 龍彦
  • Organizer: 第５７回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍優先的にp53経路の活性化を起こす新たな分子標的治療薬の開発 (2019)
  • Author(s): 河原 康一、古川 龍彦
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 核小体による細胞分裂監視と腫瘍化進展制御 (2019)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、白石 岳大、朝日 汰一
  • Organizer: 平成30年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [Presentation] 核小体による細胞分裂制御 (2019)
  • Author(s): 河原 康一、川畑拓斗、下川倫子、朝日汰一、古川龍彦
  • Organizer: 第 36 回 染色体ワークショップ、第 17 回 核ダイナミクス研究会
• [Presentation] 核小体を標的としたp53活性化機構による新たな癌治療 (2018)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Organizer: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 癌抑制因子p53を制御する機構の解明と新たな癌治療戦略 (2018)
  • Author(s): 河原康一
  • Organizer: JSBi九州地域部会セミナー
  • Invited
• [Presentation] 核小体再編成により細胞分裂を監視する新たなオルガネラストレス応答 (2018)
  • Author(s): 河原 康一, 古川 龍彦
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 核小体ストレス応答による分裂期監視と癌治療戦略 (2018)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、古川龍彦
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 分裂期核小体の再編成によって制御される分裂期監視機構と腫瘍化制御 (2018)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、朝日汰一、古川龍彦
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と腫瘍化進展制御 (2017)
  • Author(s): 河原康一，川畑拓斗，下川倫子，白石岳大，濱田季之，有馬一成，古川龍彦
  • Organizer: 第69回日本細胞生物学会
• [Presentation] A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy (2017)
  • Author(s): Kohichi KAWAHARA, Takuto KAWAHATA, Michiko SHIMOKAWA, Takehiro SHIRAISHI, Taichi ASAHI, Tatsuhiko FURUKAWA
  • Organizer: 17th International p53 Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitotic regulation by nucleolar stress response (2017)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療戦略 (2017)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 第55回 日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略 (2017)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、古川 龍彦
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] 核小体によりp53を制御するストレス応答を利用したがん治療薬の創生 (2017)
  • Author(s): 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [Presentation] 分裂異常監視機構としての核小体の新たな役割 (2017)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、上條 陽平、白石 岳大、朝日 汰一、山本 雅達、新里 能成、南謙太朗、武井 孝行、吉田 昌弘、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [Remarks]
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [Remarks] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [Remarks] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [Remarks] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html