Challenge to sub-100 nm micronization by contamination-free ultra cryo-milling technique

• Project/Area Number: 17K08256
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Physical pharmacy
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: Niwa Toshiyuki 名城大学, 薬学部, 教授 (30198543)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 湿式ビーズ粉砕 / 液体窒素 / ドライアイスビーズ / 添加剤ビーズ / ナノ粒子 / コンタミレス / 難溶性医薬品 / ドライアイス / シュガービーズ / 結晶混練 / ナノ粉砕 / コンタミレス粉砕

Outline of Final Research Achievements

Ultra-cryogenic milling was newly developed as a pulverizing technology that can be used for drug development. Based on beads milling in liquid nitrogen, granular dry ice (dry ice beads) or commercially available spherical particles made of sugar or cellulose are used as the bead material in order to avoid foreign matter entering the product due to bead abrasion. It was clarified that the pulverization of pharmaceutical crystals can be finely micronized to submicron to single-micron size. Novel contamination-free pulverization technology could be constructed through this research project.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

食品産業や廃棄物処理産業にて行われてきた低温粉砕は，被粉砕物を液体窒素にて冷却後，ハンマー粉砕をする乾式粉砕であった．本技術は，被粉砕物を液体窒素中に浸漬したままビーズ粉砕する湿式粉砕であり，容易にサブミクロン領域まで微粉砕できる点が優れている．分散媒の液体窒素は，粉砕工程後に自発的に揮発するため，乾燥工程を必要としない省エネルギー型工程でもある．粉砕品は水相中での溶解性が劇的に改善されることから，近年の創薬活動で課題となっている難溶性医薬品候補化合物の製剤設計としての有用性が高い．また，電子材料や印刷トナーのコンタミレス微粉砕にも応用が可能であり，利用価値があろう．

Research Products

• [Journal Article] Cryo-milling with spherical crystalline cellulose beads: A contamination-free and safety conscious technology (2020)
  • Author(s): Uemoto Yoshifumi、Kondo Keita、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: European Journal of Pharmaceutical Sciences Volume: 143 Pages: 105175-105175
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cryo-milling using a spherical sugar: Contamination-free media milling technology (2019)
  • Author(s): Uemoto Yoshifumi、Kondo Keita、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: European Journal of Pharmaceutical Sciences Volume: 136 Pages: 104934-104934
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2019.05.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel contamination-free wet milling technique using ice beads for poorly water-soluble compounds (2019)
  • Author(s): Funahashi Isao、Kondo Keita、Ito Yu、Yamada Mina、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: International Journal of Pharmaceutics Volume: 563 Pages: 413-425
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.04.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spheronization of micronized theophylline anhydrate and monohydrate using a mechanical powder processor (2019)
  • Author(s): Kondo Keita、Kawamura Mamiko、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: Powder Technology Volume: 342 Pages: 36-40
  • DOI: 10.1016/j.powtec.2018.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanical particle coating using ethylcellulose nanoparticle agglomerates for preparing controlled release fine particles; effect of coating temperature on coating performance (2019)
  • Author(s): Kondo Keita、Ando Chihiro、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: International Journal of Pharmaceutics Volume: 554 Pages: 387-398
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ultra Cryo-Milling with Liquid Nitrogen and Dry Ice Beads: Characterization of Dry Ice as Milling Beads for Application to Various Drug Compounds (2018)
  • Author(s): Uemoto Yoshifumi、Toda Shogo、Adachi Ayumi、Kondo Keita、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 66 Issue: 8 Pages: 794-804
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00161
  • NAID: 130007429522
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2018-08-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 球形粉砕法―機械的粉体融合化技術による薬物球形粒の設計 (2018)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Journal Title: 粉砕 Volume: 61 Pages: 49-54
  • NAID: 130006539142
• [Journal Article] ナノクリスタルによる医薬品粒子のマイクロアーキテクチャ (2018)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Journal Title: ファルマシア Volume: 54(1) Pages: 41-45
  • NAID: 130006301447
• [Journal Article] One step preparation of spherical drug particles by contamination-free dry milling technique with corn starch beads (2017)
  • Author(s): Niwa Toshiyuki、Yoshida Maria、Hayashi Naoko、Kondo Keita
  • Journal Title: International Journal of Pharmaceutics Volume: 528 Issue: 1-2 Pages: 624-636
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.062
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanical particle coating using polymethacrylate nanoparticle agglomerates for the preparation of controlled release fine particles: The relationship between coating performance and the characteristics of various polymethacrylates (2017)
  • Author(s): Kondo Keita、Kato Shinsuke、Niwa Toshiyuki
  • Journal Title: International Journal of Pharmaceutics Volume: 532 Issue: 1 Pages: 318-327
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.09.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 乾式複合化装置による医薬品薬物結晶の機械的球形化技術 (2017)
  • Author(s): 近藤啓太、丹羽敏幸
  • Journal Title: 製剤機械技術学会誌 Volume: 26(2) Pages: 136-141
• [Presentation] 乾式粉砕・複合化技術による苦味マスキング粒含有OD錠の製剤設計 (2019)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Organizer: 粉体工学会 第54回技術討論会（名古屋）
  • Invited
• [Presentation] 粒子設計ワンダーランド～オンリーワン技術によるユースフル製剤の開発を目指して～ (2019)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Organizer: 第8回 創剤カンファレンス静岡（静岡）
  • Invited
• [Presentation] 優れた嚥下性能を付与するためのキセロゲル小球製剤の製剤設計 (2019)
  • Author(s): 竹内天留奈，浅井藍人，近藤啓太，丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会 第34年会（富山）
• [Presentation] 全乾式工程による遅延膨潤型苦味マスキング粒の製剤設計 (2019)
  • Author(s): 加藤一輝, 佐伯勇，近藤啓太，丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会 第34年会（富山）
• [Presentation] 不快な味と色のマスキング粒を配合した小児用痙性麻痺製剤の開発 (2019)
  • Author(s): 林香帆，近藤啓太，丹羽敏幸
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会（名古屋）
• [Presentation] 難溶性薬物の超低温粉砕・乾式複合化処理による粉体物性及び溶出性の改善 (2019)
  • Author(s): 坪井大樹，近藤啓太，丹羽敏幸
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会（名古屋）
• [Presentation] 全乾式工程による苦味マスキング粒含有OD錠の製剤設計 (2019)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Organizer: PLCM研究会第13回シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 加圧ロールミルを用いた結晶混錬法によるビーズレス・ナノ粉砕技術の開発 (2019)
  • Author(s): 川本知里、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 放出制御能を有する薬物微細粒を設計するための粉末複層化技術の開発 (2019)
  • Author(s): 長谷川桃子、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 乾式複合化装置による非晶質化が薬物球形結晶の形成に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 宮本晃樹、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] V型混合機による乾式錠剤コーティング法の開発 (2018)
  • Author(s): 小野可南子、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
• [Presentation] 茶葉の優れた分散性を有するインスタント抹茶錠の製剤設計 (2018)
  • Author(s): 杉田明里、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
• [Presentation] 乳幼児用成形ミルクの硬度と崩壊性に及ぼす原料粉ミルクの粒度の影響 (2018)
  • Author(s): 寺尾さくら、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
• [Presentation] 球形添加剤を用いた凍結粉砕技術の開発 (2018)
  • Author(s): 上本好文、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第33年会
• [Presentation] 乾式粉砕・複合化技術による多様な溶出挙動を有する薬物微細粒の設計 (2018)
  • Author(s): 堀井智裕、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] 機械的せん断処理装置による結晶セルロース微細球形粒子の設計 (2018)
  • Author(s): 渡部真澄、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] 薬剤の咽頭残留が軽減した要因－常食まで摂取可能となったWallenberg症候群の一例－ (2018)
  • Author(s): 冨田早紀、金森大輔、岡崎英人、丹羽敏幸、松岡明香、澤田真名美、山路千明、園田茂
  • Organizer: 第21回 みえ摂食嚥下リハビリテーション研究会学術集会
• [Presentation] V型混合機を用いた乾式錠剤コーティング法の確立 (2018)
  • Author(s): 近藤啓太、小野可南子、丹羽敏幸
  • Organizer: 第35回製剤と粒子設計シンポジウム
• [Presentation] 乾式粉砕・被覆化技術（Dry mill, Dry coat）による放出遅延のない苦味マスキング粒の設計 (2018)
  • Author(s): 佐伯 勇、近藤啓太、古越有美、丹羽敏幸
  • Organizer: 第35回製剤と粒子設計シンポジウム
• [Presentation] 全乾式工程によるOD錠用苦味マスキング粒の製剤設計 (2018)
  • Author(s): 丹羽敏幸
  • Organizer: 製剤と粒子設計部会 2018年度第1回見学・講演会
  • Invited
• [Presentation] 全乾式工程によるOD錠用の苦味マスキング粒の設計 (2018)
  • Author(s): 古越有美、佐伯 勇、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 優れた嚥下性能を有したゲル化製剤の開発 (2018)
  • Author(s): 浅井藍人、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 湿式粉砕・滴下凍結乾燥法によるシクロスポリン錠の開発と処方の最適化 (2018)
  • Author(s): 船越映美、小林正人、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] ドライナノサスペンション技術を利用した高い経口吸収性を有する知りマリン製剤の開発 (2017)
  • Author(s): 小島理瑚、中村達雄、近藤啓太、安楽 誠、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第32年会
• [Presentation] 乾式複合化装置による薬物結晶の機械的球形化における非晶質化の影響 (2017)
  • Author(s): 三浦紗弥加、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第32年会
• [Presentation] 機械的乾式処理による遅延膨潤機能を有する苦味マスキング粒子の設計 (2017)
  • Author(s): 渡辺優衣、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 日本薬剤学会第32年会
• [Presentation] 乾式複合化装置によるエチルセルロースを用いた微粒子コーティングの検討 (2017)
  • Author(s): 安藤千尋、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第62回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] 市販懸濁注射剤の分散性と摺動性評価及び顆粒化PLGA持続性懸濁注射剤との比較 (2017)
  • Author(s): 斉藤夕佳、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第62回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] 湿式粉砕・滴下凍結乾燥法を利用したシクロスポリン含有錠の設計 (2017)
  • Author(s): 中田有紀、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第62回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] 湿式粉砕・滴下凍結乾燥法を利用したドライ・ナノサスペンション技術によるシクロスポリン含有経口固形製剤の開発 (2017)
  • Author(s): 小林正人、中田有紀、近藤啓太、丹羽敏幸
  • Organizer: 第34回製剤と粒子設計シンポジウム
• [Presentation] 乾式複合化装置によるエチルセルロースを用いた微粒子コーティング技術の開発 (2017)
  • Author(s): 近藤啓太、安藤千尋、丹羽敏幸
  • Organizer: 第34回製剤と粒子設計シンポジウム
• [Remarks] 名城大学 製剤学研究室 研究業績
  • URL: http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/industrial/activities/
• [Remarks] 名城大学薬学部 製剤学研究室
  • URL: http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/industrial/
• [Remarks] 名城大学薬学部 製剤学研究室
  • URL: http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/industrial/activities/