Clarification of the mechanism of S1P-signaling-induced exosome maturation on tumor-promoting inflammation

• Project/Area Number: 17K08594
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Kajimoto Taketoshi 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: スフィンゴシン1-リン酸 / スフィンゴシン１-リン酸 / シグナル伝達 / バイオイメージング

Outline of Final Research Achievements

The goal of our project is discovery of a key molecular mechanism to develop new therapy against cancer. To figure out this purpose, in this project, we tried to make clear the detailed molecular mechanism of sphingosine 1-phosphate (S1P) signaling-induced exosome maturation on tumor-promoting inflammation. Then we discover that protein kinase c (aPKC) is constantly activating downstream of constant S1P signaling in cancer cells. Moreover we found that the S1P-aPKC signaling plays a critical role on tumor progression and tumor metastasis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果のポイントは、これまでよく分かっていなかったエクソソームが関わる癌の増悪・遠隔転移の分子メカニズムについて、S1P-aPKCシグナリングという全く新たなキープレーヤーを見出した点である。また本研究の成果により、癌の増悪や遠隔転移に対して、S1P-aPKCシグナリングを分子レベルで制御する新たな治療法開発への道筋が示された。今後は、本研究成果を応用した新たながん治療法の実現へ向けて、S1P-aPKCシグナリングのさらに詳細な分子メカニズムの解明とリード化合物の創出を目指した分子標的創薬の研究を平行して進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California San Diego(米国)
• [Int'l Joint Research] University of California San Diego(米国)
• [Journal Article] Apical-basal polarity inhibits epithelial-mesenchymal transition and tumour metastasis by PAR-complex-mediated SNAI1 degradation (2019)
  • Author(s): Jung HY, Fattet L, Tsai JH, Kajimoto T, Chang Q, Newton AC, Yang J
  • Journal Title: Nature cell biology Volume: 21 Issue: 3 Pages: 359-371
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0291-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activation of atypical protein kinase C by sphingosine 1-phosphate revealed by an aPKC-specific activity reporter (2019)
  • Author(s): Kajimoto Taketoshi、Caliman Alisha D.、Tobias Irene S.、Okada Taro、Pilo Caila A.、Van An-Angela N.、Andrew McCammon J.、Nakamura Shun-ichi、Newton Alexandra C.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 12 Issue: 562
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat6662
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Quantitative Analysis of Cargo Density in Single-Extracellular Vesicles by Imaging (2018)
  • Author(s): Kajimoto Taketoshi、Nakamura Shun-ichi
  • Journal Title: BIO-PROTOCOL Volume: 8 Issue: 24 Pages: 3111-3111
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.3111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular α-synuclein drives sphingosine 1-phosphate receptor subtype 1 out of lipid rafts, leading to impaired inhibitory G protein signaling. (2018)
  • Author(s): Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Hirase M, Matovelo SA, Nakamura S, Yoshida D, Ijuin T, Nakamura SI.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: in press Issue: 21 Pages: 8208-8216
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.001986
  • NAID: 120006554634
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential Role of Sphingosine Kinase 2 in the Regulation of Cargo Contents in the Exosomes from K562 Cells (2018)
  • Author(s): Nesma Nabil IbrahimI Mohamed
  • Journal Title: Kobe Journal of Medical Sciences Volume: 63
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of Gβγ subunits of Gi protein coupled with S1P receptor on multivesicular endosomes in F-actin formation and cargo sorting into exosomes (2018)
  • Author(s): Kajimoto, T., Mohamed, N.N.I., Badawy, S.M.M., Matovelo, S.A., Hirase, M., Nakamura, S., Yoshida, D., Okada, T., Ijuin, T., Nakamura, S.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 293 Issue: 1 Pages: 245-253
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808733
  • NAID: 120006554633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phospholipase D is Dispensable for Epidermal Growth Factor-Induced Chemotaxis (2017)
  • Author(s): Hirai, C., Badawy, S.M.M., Zhang, L., Okada, T., Kajimoto, T., Nakamura, S.
  • Journal Title: Kobe Journal of Medical Sciences Volume: 62
  • NAID: 120006220717
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DHHC5-mediated palmitoylation of S1P receptor subtype 1 determines G-protein coupling (2017)
  • Author(s): Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Ijuin T, Nakamura SI.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 16552-16552
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16457-4
  • NAID: 120006380402
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] プロテインキナーゼC活性イメージングが明らかにするアポトーシス抵抗性の新たな分子メカニズム (2020)
  • Author(s): 梶本 武利
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会（シンポジウム）
  • Invited
• [Presentation] 非典型プロテインキナーゼCのスフィンゴシン-１リン酸による新規活性化メカニズム (2019)
  • Author(s): Kajimoto, T., Caliman, A.D., Tobias, I.S., Okada, T., Pilo, C.A., Van, A.A., McCammon J.A., Nakamura, S., Newton, A.C.
  • Organizer: 第71回 日本細胞生物学会大会
• [Presentation] キナーゼ活性イメージングとドッキングシミュレーションの融合によるPKCシグナリング研究の新たな展開 (2019)
  • Author(s): 梶本 武利
  • Organizer: 第92回 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 新規プロテインキナーゼC活性化レポーターにより明らかとなるアポトーシス回避の分子メカニズム (2019)
  • Author(s): 梶本 武利、キャリマン アリシャ、トバイアス アイリーン、岡田 太郎、パイロ ケイラ、ヴァン アンジェラ、マキャモン アンドリュー、中村 俊一、ニュートン アレキサンドラ
  • Organizer: 第60回 日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] New departure in the research of protein kinase C signaling with a combination of live-cell imaging of kinase activity and in silico docking simulation (2019)
  • Author(s): Taketoshi Kajimoto
  • Organizer: Kobe University-UC San Diego Joint Symposium on Life Science, Computational Science, and Structural Engineering
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Atypical Protein Kinase C-specific Activity Reporter Reveals Novel Activation Mechanism of Atypical Protein Kinase C by Sphingosine 1-phosphate (2018)
  • Author(s): Taketoshi Kajimoto, Alisha D. Caliman, Irene S. Tobias, Taro Okada, J. Andrew McCammon, Shun-ichi Nakamura, Alexandra C. Newton
  • Organizer: Experimental Biology 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エクソソームへの積荷ソーティングにおけるRhoファミリー低分子量Gタンパク質の役割 (2018)
  • Author(s): 梶本 武利、モハメド ネスマ、バダウィー シャイマー、マトベロ シュビー、平瀬 光寛、中村 俊介、吉田 大亮、岡田 太郎、伊集院 壮、中村 俊一
  • Organizer: 第133回 日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] エクソソームへの積荷ソーティングにおける三量体Gタンパク質βγサブユニットシグナリングの役割 (2018)
  • Author(s): 梶本 武利、モハメド ネスマ、バダウィー シャイマー、マトベロ シュビー、平瀬 光寛、中村 俊介、吉田 大亮、岡田 太郎、伊集院 壮、中村 俊一
  • Organizer: 第91回 日本生化学会大会
• [Presentation] 非典型プロテインキナーゼC特異的活性化レポーターにより明らかとなる非典型プロテインキナーゼCの新規活性化メカニズム (2018)
  • Author(s): Taketoshi Kajimoto, Alisha D. Caliman, Irene S. Tobias, Taro Okada, J. Andrew McCammon, Shun-ichi Nakamura, Alexandra C. Newton
  • Organizer: 第41回 日本分子生物学会年会