Identification of an oncogenic gene associated with autoimmune pancreatitis and its application to pathological diagnosis

• Project/Area Number: 17K08738
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Uehara Takeshi 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80402121)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: メチル化特異的定量PCR法 / IgG4関連疾患 / メチル化アレイ解析 / 自己免疫性膵炎 / メチル化異常

Outline of Final Research Achievements

Autoimmune pancreatitis (AIP) is thought to be caused by the body's immune system attacking the pancreas. Methylation abnormalities have been detected in tumor suppressor genes related to AIP. We performed whole-genome methylation profiling using the Infinium MethylationEPIC Kit (Illumina, USA). We detected multiple oncogenic genes with abnormally methylated promoter regions in patients with AIP compared with healthy controls. Selected genes were validated by methylation-specific PCR. Among them, we identified a gene encoding SKI proto-oncogene, which suggested SKI may be associated with carcinogenesis in AIP. Similar results have been reported for IgG4-related cholangitis. Comprehensive analysis of the candidate oncogenic genes will be continued across organs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

IgG4関連疾患の代表的疾患は、自己免疫性膵炎(AIP)であるが、これらIgG4 関連疾患がもたらす発癌リスクについては殆ど検討がされていない。慢性胃炎や炎症性腸疾患など多くの炎症性疾患は発癌と関与しており、その原因はメチル化異常が関与している。そこでAIPが、がん関連遺伝子のメチル化異常を誘発し、発癌に関与するという仮説を立て、病理学的、分子生物学的視点から検証した。AIPにもがん関連遺伝子に特異的なメチル化異常が見出され、他の炎症性疾患と同様に発癌リスクがあることを証明したことは学術的意義がある。またIgG4関連疾患患者に対して発癌リスクを啓蒙し予防していく根拠となり社会的意義もある。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of a novel serum IgG4 assay and determination of reference interval for the Japanese population. (2020)
  • Author(s): Usami Yoko, Ichihara Kiyoshi, Uehara Takashi, Sugano Mitsutoshi, Ishimine Nau, Kawasaki Kenji, Yamauchi Kazuyoshi, Hamano Hideaki, Honda Takayuki
  • Journal Title: Clinica Chimica Acta Volume: 501 Pages: 136-141
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.10.032
  • NAID: 120007127695
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of the chemokine profiles in the bronchoalveolar lavage fluid between IgG4-related respiratory disease and sarcoidosis: CC-chemokine ligand 1 might be involved in the pathogenesis of sarcoidosis. (2019)
  • Author(s): Yamamoto H, Yasuo M, Komatsu M, Ushiki A, Hamano H, Hori A, Nakajima T, Uehara T, Fujinaga Y, Matsui S, Hanaoka M.
  • Journal Title: Cytokine Volume: 120 Pages: 125-129
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.04.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promoter hypomethylation of SKI in autoimmune pancreatitis (2018)
  • Author(s): Kinugawa Y, Uehara T, Matsuda K, Kobayashi Y, Nakajima T, Hamano H, Kawa S, Higuchi K, Hosaka N, Shiozawa S, Ishigame H, Nakamura T, Maruyama Y, Nakazawa K, Nakaguro M, Sano K, Ota H.
  • Journal Title: Pathol Res Pract. Volume: 214 Issue: 4 Pages: 492-497
  • DOI: 10.1016/j.prp.2018.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【肝胆膵疾患のエピジェネティクスを学ぶ】 膵疾患のエピジェネティクス 自己免疫性膵炎における癌抑制遺伝子のメチル化 (2018)
  • Author(s): 上原剛, 衣川康弘
  • Journal Title: 肝・胆・膵 Volume: 76 Pages: 933-937
• [Journal Article] Immunoglobulin G4-related dacyroadenitis presenting as bilateral chorioretinal folds from severely enlarged lacrimal glands (2018)
  • Author(s): Kurokawa T, Hamano H, Muraki T, Uehara T, Masuo S, Murata T
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Case Rep Volume: 9 Pages: 88-92
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.01.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methylation of Tumor Suppressor Genes in Autoimmune Pancreatitis (2017)
  • Author(s): Kinugawa Y, Uehara T, Sano K, Matsuda K, Maruyama Y, Kobayashi Y, Nakajima T, Hamano H, Kawa S, Higuchi K, Hosaka N, Shiozawa S, Ishigame H, Ota H.
  • Journal Title: pancreas Volume: 46 Issue: 5 Pages: 614-618
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000804
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Difference in IgG4-RD cut-off values between three reagents (2019)
  • Author(s): Usami Y. Uehara T
  • Organizer: American Pancreatic Association (APA) Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連疾患の診断と検査 －汎用自動分析装置用試薬開発への挑戦－ (2019)
  • Author(s): 上原剛
  • Organizer: 「免疫血清研修会 免疫セミナーin代々木」第26回免疫血清検査合同研修会
• [Presentation] IgG4関連疾患とIgG4汎用機測定試薬の開発 (2019)
  • Author(s): 上原剛
  • Organizer: 2019年度日臨技 首都圏支部・関甲信支部 医学検査学会(第56回)
• [Presentation] 2社のIgG4測定試薬の比較 (2018)
  • Author(s): 宇佐美 陽子, 菅野 光俊, 照内 友也, 石嶺 南生, 川崎 健治, 上原 剛, 浜野 英明, 本田 孝行
  • Organizer: 日本臨床検査自動化学会
• [Presentation] IgG4測定試薬「N-アッセイLA IgG4ニットーボー」の評価 (2018)
  • Author(s): 宇佐美 陽子, 菅野 光俊, 照内 友也, 石嶺 南生, 川崎 健治, 上原 剛, 浜野 英明, 本田 孝行
  • Organizer: 日本臨床検査自動化学会
• [Presentation] IgG4関連疾患の診断と検査 国内初の汎用自動分析装置用試薬の開発まで (2018)
  • Author(s): 上原剛
  • Organizer: 日本臨床検査自動化学会
• [Presentation] サルコイドーシスのBAL液中各種メディエーターの解析 IgG4関連吸器疾患との比較 (2018)
  • Author(s): 山本 洋, 安尾 将法, 小松 雅宙, 曽根原 圭, 市山 崇史, 立石 一成, 牛木 淳人, 漆畑 一寿, 花岡 正幸, 川上 聡, 堀 敦詞, 上原 剛, 浜野 英明, 川 茂幸, 松井 祥子
  • Organizer: 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会
• [Presentation] 限局型自己免疫性膵炎の膵切除を回避する為に 自験3切除例から学んだ事 (2018)
  • Author(s): 近藤 翔平, 倉石 康弘, 芦原 典宏, 小澤 真希子, 中村 晃, 渡邊 貴之, 伊藤 哲也, 村木 崇, 上原 剛, 濱野 英明, 川 茂幸
  • Organizer: 日本消化器病学会
• [Presentation] IgG4関連疾患 - 自己免疫性膵炎を中心に - (2018)
  • Author(s): 上原剛
  • Organizer: 日本消化器病学会甲信越支部例会
  • Invited
• [Presentation] 多発脳神経麻痺を呈したIgG4関連肥厚性硬膜炎の1剖検例 (2017)
  • Author(s): 小林 翔太, 玉田 恒, 佐藤 碧, 神宮 邦彦, 大月 聡明, 草間 由紀子, 上原 剛, 太田 浩良, 山田 光則, 本田 孝行
  • Organizer: 日本病理学会 第63回秋期特別総会