The blood-brain barrier of Lambert-Eaton myasthenic syndrome with paraneoplastic cerebellar degeneration has failed

• Project/Area Number: 17K09787
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Nagasaki Institute of Applied Science
• Principal Investigator: MOTOMURA MASAKATSU 長崎総合科学大学, 工学研究科, 教授 (70244093)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白石 裕一 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40423644) ; 吉村 俊祐 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (70746635)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ランバート・イートン筋無力症症候群 / 傍腫瘍性小脳変性症 / 血液脳関門 / GRP78抗体 / ランバート・イートン筋無力症候群 / ランバートン・イートン筋無力症候群 / ランバートイートン筋無力症候群

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study is to elucidate the pathogenic mechanism of cerebellar ataxia in patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome with paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD-LEMS) . The method was examined cytobiologically by reacting the endothelial cells of human blood-brain barrier (BBB) with immunoglobulin G (IgG) of PCD-LEMS patients and LEMS patients. As a result, IgG in PCD-LEMS patients disrupted BBB, but there was no change in IgG in LEMS patients. Furthermore, glucose-regulated protein 78 (GRP78) antibodies were identified as an antibody candidate that impairs BBB function from IgG in PCD-LEMS patients (Shimizu et al, 2019).

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的な意義は、これまで未解決であった傍腫瘍性神経症候群の発症機序を明解に解決できる点である。現時点では、血液脳関門(BBB)に障害を与える自己抗体は証明されておらず、多発性硬化症や視神経脊髄炎など神経難病の発症機序の解明に役立つ仕事になることが予想される。また、本研究の社会的な意義は、治療困難なPCD-LEMSを含む傍腫瘍性神経症候群の治療を抜本的に変え、患者さんに多くの恵みをもたらすことが期待される。

Research Products

• [Journal Article] 放射性免疫沈降法によるP/Q型電位依存性カルシウムチャネル抗体測定キットの基礎的・臨床的検討 (2020)
  • Author(s): 本村 政勝, 北之園 寛子, 白石 裕一, 吉村 俊祐, 中田 るか, 辻野 彰, 川上 純, 中尾 洋子, 佐藤 聡, 辻畑 光宏, 池 浩司, 田中 愛, 竹内 一翔, 菊地 強
  • Journal Title: 医学と薬学 Volume: 77 Pages: 1057-1063
• [Journal Article] 症例報告 ランバート･イートン筋無力症候群を合併する傍腫瘍性小脳変性症-がん治療が著効した1症例報告と本邦PCD-LEMS症例の系統的文献検索 (2019)
  • Author(s): Kitanosono H, Motomura M, Tomita H, Iwanaga H, Iwanaga N, Irioka T, Shiraishi H, Tsujino A.
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 71 Issue: 2 Pages: 167-174
  • DOI: 10.11477/mf.1416201237
  • NAID: 40021795277
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2019-02-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GRP78 antibodies damage the blood-brain barrier and relate to cerebellar degeneration in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. (2019)
  • Author(s): Shimizu F, Takeshita Y, Sano Y, Hamamoto Y, Shiraishi H, Sato T, Yoshimura S, Maeda T, Fujikawa S, Nishihara H, Kitanosono H, Tsujino A, Motomura M, Kanda T.
  • Journal Title: Brain. Volume: 142 Issue: 8 Pages: 2253-2264
  • DOI: 10.1093/brain/awz168
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 神経研究の進歩 (2019)
  • Author(s): 北之園 寛子, 本村 政勝, 冨田 祐輝, 岩永 洋, 岩永 直樹, 入岡 隆, 白石 裕一, 辻野 彰.
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 71 Pages: 167-174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CV2/CRMP5-antibody-related Paraneoplastic Optic Neuropathy Associated with Small-cell Lung Cancer (2018)
  • Author(s): Nakajima M, Uchibori A, Ogawa Y, Miyazaki T, Ichikawa Y, Kaneko K, Takahashi T, Nakashima I, Shiraishi H, Motomura M, Chiba A.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 11 Pages: 1645-1649
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9736-17
  • NAID: 130007382826
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2018-06-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-MuSK Antibody-positive Myasthenia Gravis Successfully Treated with Outpatient Periodic Weekly Blood Purification Therapy (2018)
  • Author(s): Deguchi K, Matsuzono K, Nakano Y, Kono S, Sato K, Deguchi S, Tanabe K,Hishikawa N, Ota Y, Yamashita T, Ohta K, Motomura M, Abe K.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 10 Pages: 1455-1458
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9466-17
  • NAID: 130006734417
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2018-05-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 増大特集 Antibody Update 2018 P/Q型カルシウムチャネル抗体とランバート･イートン筋無力症候群 (2018)
  • Author(s): Kitanosono H, Shiraishi H, Motomura M.
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 70 Issue: 4 Pages: 341-355
  • DOI: 10.11477/mf.1416201007
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2018-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterogeneity of auto-antibodies against nAChR in myasthenic serum and their pathogenic roles in experimental autoimmune myasthenia gravis. (2018)
  • Author(s): Nakamura R, Makino T, Hanada T, Terakawa M, Nagahira K, Yamate J, Shiraishi H,Motomura M.
  • Journal Title: J Neuroimmunol Volume: 320 Pages: 64-75
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness of MR Imaging in Idiopathic Oculomotor Nerve Palsy Cases: T(2)-weighted IDEAL. (2018)
  • Author(s): Nakajima H, Motomura M, Morikawa M, Ando T, Kawakami A, Tsujino A.
  • Journal Title: Magn Reson Med Sci Volume: - Issue: 3 Pages: 181-183
  • DOI: 10.2463/mrms.ci.2018-0070
  • NAID: 130007679663
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rationale for the clinical guidelines for myasthenia gravis in Japan (2018)
  • Author(s): Murai H, Utsugisawa K, Nagane Y, Suzuki S, Imai T, Motomura M
  • Journal Title: Annals of the New York Academy of Sciences Volume: 1413 Issue: 1 Pages: 35-40
  • DOI: 10.1111/nyas.13544
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Paraneoplastic Cerebellar Degeneration and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Associated with Neuroendocrine Carcinoma of the Oropharynx (2018)
  • Author(s): Takasugi J, Shimamura M, Koda T, Kishikawa T, Hanamoto A, Inohara H, Sato K,Morii E, Motomura M, Sakaguchi M, Nakatsuji Y, Mochizuki H.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 4 Pages: 587-590
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9333-17
  • NAID: 130006351517
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of peripheral B cells and autoantibodiesagainst the anti-nicotinic acetylcholine receptor derived from patients with myasthenia gravis using single-cell manipulation tools. (2017)
  • Author(s): Makino T, Nakamura R, Terakawa M, Muneoka S, Nagahira K, Nagane Y, Yamate J,Motomura M, Utsugisawa K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Issue: 10 Pages: e0185976-e0185976
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185976
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 筋炎関連自己抗体の種類とその臨床的解釈と治療への応用 治療法の選択等には役立つが、現時点では疾患標識マーカーとして考えるのが妥当 (2017)
  • Author(s): 鈴木 重明, 本村 政勝
  • Journal Title: 日本医事新報 Volume: 4857 Pages: 56-56
  • Open Access
• [Journal Article] 重症筋無力症・非胸腺腫例に対する胸腺摘除術に関する無作為割り付け試験結果の解釈 有効性は示されたものの早期の経口ステロイドの減量は難しく、胸腺病理に関する追加報告が待たれる (2017)
  • Author(s): 本村 政勝, 長根 百合子
  • Journal Title: 日本医事新報 Volume: 4854 Pages: 56-57
  • Open Access
• [Journal Article] 私の処方 3,4-ジアミノピリジンランバート・イートン筋無力症候群(LEMS)患者 (2017)
  • Author(s): 本村 政勝, 中田 るか, 吉村 俊祐, 白石 裕一
  • Journal Title: Modern Physician Volume: 37 Pages: 632-632
  • Open Access
• [Journal Article] 重症筋無力症の病態・治療と補体学 (2017)
  • Author(s): 本村 政勝
  • Journal Title: 補体 Volume: 54 Pages: 27-28
  • Open Access
• [Journal Article] MG 小脳失調症を合併したLambert-Eaton筋無力症候群患者のIgGから血液脳関門を操作する標的分子の同定 (2017)
  • Author(s): 清水 文崇, 佐野 泰照, 竹下 幸男, 藤川 晋, 白石 裕一, 本村 政勝, 神田 隆
  • Journal Title: 神経免疫学 Volume: 22 Pages: 94-94
  • Open Access
• [Journal Article] 神経筋接合部病理から考える重症筋無力症の病態と治療 (2017)
  • Author(s): 本村 政勝
  • Journal Title: 神経免疫学 Volume: 22 Pages: 82-82
  • Open Access
• [Journal Article] Lambert-Eaton筋無力症候群 update (2017)
  • Author(s): 福留 隆泰, 吉村 峻祐, 白石 裕一, 本村 政勝
  • Journal Title: 神経内科 Volume: 87 Pages: 404-410
  • Open Access
• [Presentation] 重症筋無力症における筋生検での運動終板の半定量的解析 (2019)
  • Author(s): 長岡 篤志, 中岡 賢治朗, 北之園 寛子, 金本 正, 島 智秋, 太田 理絵, 吉村 俊祐, 宮﨑 禎一郎, 立石 洋平, 白石 裕一, 本村 政勝, 辻野 彰
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 本邦のLEMSを合併する傍腫瘍性小脳変性症の臨床的特徴 (2019)
  • Author(s): 北之園 寛子, 本村 政勝, 中岡 賢治朗, 金本 正, 太田 理絵, 島 智秋, 長岡 篤志, 吉村 俊祐, 宮﨑 禎一郎, 白石 裕一, 立石 洋平, 入岡 隆, 矢部 一郎, 佐藤 聡, 辻畑 光宏, 辻野 彰
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Clinicopathological study of a patient with calcium channels antibody-associated cerebellar ataxia (2019)
  • Author(s): 入岡 隆, 本村 政勝, 内原 俊記, 新宅 洋, 石川 欽也, 五十嵐 奨, 馬嶋 貴正, 髙橋 祐子, 岩瀬 遼, 大谷 泰, 北之園 寛子, 白石 裕一, 津浦 幸夫, 横田 隆徳
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 神経筋接合部疾患治療の進歩 (2018)
  • Author(s): 本村 政勝
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Myasthenia gravis Lambert-Eaton overlap syndrome（MLOS）本邦での報告例のまとめ (2018)
  • Author(s): 福留 隆泰, 本村 政勝, 松尾 秀徳
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] MOG抗体陽性視神経炎における髄液サイトカインプロファイル (2018)
  • Author(s): 中嶋 秀樹, 本村 政勝, 田中 惠子, 一瀬 邦弘, 川上 純, 辻野 彰
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 多職種連携により自宅退院したクリーゼを呈するLambert-Eaton筋無力症候群の事例 (2018)
  • Author(s): 大前 ふみ, 山口 紗季, 菊池 英子, 渡辺 裕樹, 林 伸一, 二宮 智子, 石川 晴美, 本村 政勝
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] クリーゼを呈したLambert-Eaton筋無力症候群に対し、リハビリテーション介入した一例 (2018)
  • Author(s): 大熊 遼太郎, 立石 貴之, 佐々木 優, 齋藤 真希子, 二宮 智子 渡辺 裕樹, 櫛田 幸, 大森 まいこ, 林 伸一, 石川 晴美, 本村 政勝
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 抗VGCC抗体/抗LRP4抗体陽性Myasthenia gravis Lambert-Eaton overlap syndromeの検討 (2018)
  • Author(s): 髙 真守, 小上 修平, 中谷 公美子, 神﨑 和紀, 樋口 理, 松尾 秀徳, 本村 政勝, 岩橋 吉史, 村田 晋一, 伊東 秀文
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 中枢神経脱髄疾患患者の血清が血液脳関門モデルへ与える影響 (2018)
  • Author(s): 吉村 俊祐, 中川 慎介, 宮﨑 禎一郎, 福嶋 かほり, 中岡 賢治朗, 北之園 寛子, 太田 理絵, 金本 正, 野中 俊章, 長岡 篤志, 立石 洋平, 白石 裕一, 本村 政勝, 田中 惠子, 辻野 彰
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 当院における播種性胸腺腫を伴った重症筋無力症の検討 (2018)
  • Author(s): 北之園 寛子, 宮﨑 禎一郎, 福嶋 かほり, 中岡 賢治朗, 太田 理絵, 金本 正, 野中 俊章, 長岡 篤志, 吉村 俊祐, 立石 洋平, 白石 裕一, 本村 政勝, 辻野 彰
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 当科における重症筋無力症の治療と予後についての検討 (2018)
  • Author(s): 白石 裕一, 福嶋 かほり, 中岡 賢治朗, 金本 正, 北之園 寛子, 太田 理絵, 野中 俊章, 長岡 篤志, 吉村 俊祐, 宮﨑 禎一郎, 立石 洋平, 本村 政勝, 辻野 彰
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Two cases of Lambert-Eaton syndrome in which anti-LRP4 antibody was positive (2018)
  • Author(s): 平嶺 敬人, 牧 美充, 延原 康幸, 丸田 恭子, 有里 敬代, 髙畑 克徳, 野村 美和, 池田 賢一, 渡邊 修, 樋口 理, 松尾 秀徳, 本村 政勝, 園田 至人
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 重症筋無力症の病態・治療と補体学 (2017)
  • Author(s): 本村 政勝
  • Organizer: 第54回日本補体学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 重症筋無力症における治療目標と最近の話題 (2017)
  • Author(s): 本村 政勝
  • Organizer: 第29回神経免疫学会
  • Invited