Molecular mechanism of emotional dysfunction in mouse model of neurodevelopmental disorders: focusing on alternative polyadenylation

• Project/Area Number: 17K10081
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Fukumitsu Hidefumi 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (00308280)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宗宮 仁美 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (20548713)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 神経発達障害 / 選択的 polyA 付加反応 / 社会行動 / 遺伝子改変マウス / 神経科学 / 脳・神経 / 発現制御

Outline of Final Research Achievements

Xa gene deficient mice, one of the key regulators of alternative polyadenylation (APA), showed social behavioral abnormalities with stress-sensitive neural circuits. Subsequent in vitro analyses revealed that Xa affects the various cellular properties in a dose-dependent manner, especially against cell mobilities. Xa was also found to influence on transcriptome by regulating with the length of target gene mRNA’s 3'UTR than the expression levels. These alterations in the neural circuits and in the molecular bases are believed to be linked to behavioral abnormalities in Xa gene-modified mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

知的障害や自閉症スペクトラム障害を含む神経発達障害の患者数は近年増加傾向にあるが、発症機序は不明なところが多い。一般に、多くの遺伝子 mRNA 前駆体は複数のpolyA付加部位をもち、その選択により3′UTR長の異なる多様な mRNA を生成する（選択的 polyA 付加反応： APA）。病態との関係は不明であるが、近年、神経発達障害の患者脳で APA の制御不全の可能性を示唆するデータが集積しつつある。本研究では、遺伝子改変マウスを用いて、APA の主要な制御因子である Xa の欠損が情動制御や社会性行動異常と関連することを明らかにし、分子機構の一部を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Exposure to valproic acid during middle to late-stage corticogenesis induces learning and social behavioral abnormalities with attention deficit/hyperactivity in adult mice (2019)
  • Author(s): Sakade Y, Yamanaka K, Soumiya H, Furukawa S, Fukumitsu H.
  • Journal Title: Biomedical Research Volume: 40 Issue: 5 Pages: 179-188
  • DOI: 10.2220/biomedres.40.179
  • NAID: 130007724778
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • Year and Date: 2019-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pyrroloquinoline quinone improves abnormal functional development of whisker-mediated tactile perception and social behaviors caused by neonatal whisker trimming. (2019)
  • Author(s): Soumiya H, Araiso H, Furukawa S, Fukumitsu H.
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 705 Pages: 63-73
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.04.040
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 哺乳類型 mRNA 前駆体開裂因子Ⅰ（CFIm）の発現自己調節機構に関する研究 (2019)
  • Author(s): 〇大西 諒司、今村 優太、伊東 沙紀、宗宮 仁美、福光 秀文（岐阜薬科大学）
  • Organizer: 第65回 日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] ピロロキノリンキノンは生後10日間マウスの頬ひげを切除することにより生じる触覚認知の機能及び社会性行動の発達異常を改善する (2019)
  • Author(s): 〇宗宮 仁美、荒磯 ひろみ、五代 あゆみ、古川 昭栄、福光 秀文（岐阜薬科大学）
  • Organizer: Neuro2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学大会）
• [Presentation] 線維芽細胞増殖因子2処理歯髄細胞の性状と移植による脊髄損傷ラットの運動機能回復効果 (2019)
  • Author(s): 〇山田 まこと1、長島 光介1、佐藤 友美1、尾上 愛1、岡田 のりあ1、大西 諒司1、 井本 愛梨香1、手塚 建一2、宗宮 仁美1、古川 昭栄1、福光 秀文1（1岐阜薬大 分子生物; 2岐阜大院 医 再生医・組織器官形成）
  • Organizer: Neuro2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学大会）
• [Presentation] 選択的poly A付加反応制御因子の遺伝子欠損マウスの行動と神経機能に関する研究 (2017)
  • Author(s): 柿原 聡美、宗宮 仁美、大西 諒司、今村 優太、福光 秀文
  • Organizer: 第63回 日本薬学会東海支部 総会・大会