Development of neurovascular unit protection therapy for cerebral ischemia-reperfusion injury by redox nanopartices

• Project/Area Number: 17K10819
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurosurgery
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Marushima Aiki 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40722525)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): プエンテス サンドラ 筑波大学, システム情報系, 助教 (00725765) ; 平山 暁 筑波技術大学, 保健科学部, 教授 (20323298) ; 鈴木 謙介 獨協医科大学, 医学部, 教授 (20400674) ; 鶴嶋 英夫 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50315470) ; 滝川 知司 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60450227)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 脳梗塞 / 脳虚血再灌流障害 / 脳保護療法 / 活性酸素 / ナノ粒子 / フリーラジカル / 脳保護 / RNP / 血栓回収療法 / 神経血管ユニット保護 / 血液脳関門 / ナノ粒子化活性酸素消去剤 / 脳神経外科学 / 脳血管障害学

Outline of Final Research Achievements

In order to suppress intracranial hemorrhage and enlargement of infarct lesion due to cerebral ischemia-reperfusion injury in cerebral infarction, we conducted research and development of a novel cerebral protective therapy using nanoparticulate active oxygen scavenger (RNP). When the optimal dose of RNP was evaluated, 9 mg / kg (7 μM) had the highest survival rate, reduced cerebral infarction volume, and improved neurological symptoms. In the evaluation of the distribution of RNP in the brain, RNP was distributed in cerebral vascular endothelium and neuronal cells in the penumbra region. In a trial comparing with Edaravone, RNP significantly improved the survival rate and neurological symptoms in mice. RNP is considered as a novel neuroprotective drug that can control cerebral ischemia-reperfusion injury, and its mechanism of action is considered to be a drug with a unique mechanism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脳主幹動脈閉塞による重症脳梗塞は、t-PAや血栓回収療法を行っても、依然として転帰不良は50%以上認めている。その一因は再開通後の脳虚血再灌流障害による脳梗塞拡大、脳浮腫、頭蓋内出血である。RNPを血栓回収療法時にマイクロカテーテルから脳虚血部位に直接投与する脳保護療法は、脳虚血再灌流障害を抑制できる、新たな脳保護領として期待できる。本研究課題では、マウス脳虚血再灌流障害モデルによる、RNPによる脳保護療法の有効性とその機序を秋からにすることができた。当脳保護療法を実用化が期待される成果であり、今後、RNPの有効性をヒトへ外挿するために大型動物モデルを用いたさらなる研究が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Novel neuroprotection using antioxidant nanoparticles in a mouse model of head trauma (2020)
  • Author(s): Takahashi Toshihide、Marushima Aiki、Nagasaki Yukio、Hirayama Aki、Muroi Ai、Puentes Sandra、Mujagic Arnela、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira
  • Journal Title: Journal of Trauma and Acute Care Surgery Volume: - Issue: 5 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1097/ta.0000000000002617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of Gait Treatment With a Single-Leg Hybrid Assistive Limb System After Acute Stroke: A Non-randomized Clinical Trial (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Marushima A, Kadone H, Ueno T, Shimizu Y, Kubota S, Hino T, Sato M, Ito Y, Hayakawa M, Tsurushima H, Takada T, Tsukada A, Fujimori H, Sato N, Maruo K, Kawamoto H, Hada Y, Yamazaki M, Sankai Y, Ishikawa E, Matsumaru Y, Matsumura A
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 13
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.01389
  • NAID: 120007132794
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Characteristics and Endovascular Treatment for Spinal Dural Arteriovenous Fistula in Japan: Japanese Registry of Neuroendovascular Therapy 2 and 3 (2019)
  • Author(s): TSURUTA Wataro、MATSUMARU Yuji、IIHARA Koji、SATOW Tetsu、SAKAI Nobuyuki、KATSUMATA Masahiro、HOSOO Hisayuki、SATO Masayuki、ITO Yoshiro、MARUSHIMA Aiki、HAYAKAWA Mikito、ISHIKAWA Eiichi、MATSUMURA Akira
  • Journal Title: Neurologia medico-chirurgica Volume: 59 Issue: 12 Pages: 492-497
  • DOI: 10.2176/nmc.st.2018-0218
  • NAID: 130007761491
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effectiveness of Near-Infrared Spectroscopy (NIRO-200NX, Pulse Mode) for Risk Management in Carotid Artery Stenting (2019)
  • Author(s): Terakado Toshitsugu、Marushima Aiki、Koyama Yasuaki、Tsuruta Wataro、Takigawa Tomoji、Ito Yoshiro、Hino Tenyu、Sato Masayuki、Hayakawa Mikito、Ishikawa Eiichi、Inoue Yoshiaki、Matsumaru Yuji、Matsumura Akira
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 131 Pages: e425-e432
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.07.184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Encapsulation of tissue plasminogen activator in pH-sensitive self-assembled antioxidant nanoparticles for ischemic stroke treatment ? Synergistic effect of thrombolysis and antioxidant ? (2019)
  • Author(s): Mei Ting、Kim Ahram、Vong Long Binh、Marushima Aiki、Puentes Sandra、Matsumaru Yuji、Matsumura Akira、Nagasaki Yukio
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 215 Pages: 119209-119209
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.05.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Balanced single-vector co-delivery of VEGF/PDGF-BB improves functional collateralization in chronic cerebral ischemia (2019)
  • Author(s): Marushima Aiki、Nieminen Melina、Kremenetskaia Irina、Gianni-Barrera Roberto、Woitzik Johannes、Degenfeld Georges von、Banfi Andrea、Vajkoczy Peter、Hecht Nils
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 404-419
  • DOI: 10.1177/0271678x18818298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The visualization methods of occluded dural sinus for safe transvenous embolization of dural AVFs (2019)
  • Author(s): Hosoo H, Tsuruta W, Nakai Y, Shiigai M, Sato M, Ito Y, Takigawa T, Marushima A, Ishikawa E, Yamamoto T, Matsumaru Y, Matsumura A.
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 印刷中 Pages: e337-e345
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.02.250
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 症例 鼻出血で発症した海綿静脈洞部内頚動脈解離性動脈瘤の1例 (2018)
  • Author(s): Kino H, Tsuruta W, Ito Y, Takigawa T, Shiigai M, Marushima A, Nakai Y, Yamamoto T, Matsumura A
  • Journal Title: Neurological Surgery 脳神経外科 Volume: 46 Issue: 9 Pages: 789-795
  • DOI: 10.11477/mf.1436203815
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • Year and Date: 2018-09-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preliminary in vivo magnetofection data using magnetic calcium phosphate nanoparticles immobilizing DNA and iron oxide nanocrystals (2018)
  • Author(s): Shubhra Quazi T.H.、Oyane Ayako、Nakamura Maki、Puentes Sandra、Marushima Aiki、Tsurushima Hideo
  • Journal Title: Data in Brief Volume: 18 Pages: 1696-1701
  • DOI: 10.1016/j.dib.2018.04.058
  • NAID: 120007128503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment Strategy Based on Plaque Vulnerability and the Treatment Risk Evaluation for Internal Carotid Artery Stenosis (2018)
  • Author(s): ITO Yoshiro、TSURUTA Wataro、NAKAI Yasunobu、TAKIGAWA Tomoji、MARUSHIMA Aiki、MASUMOTO Tomohiko、MATSUMARU Yuji、ISHIKAWA Eiichi、MATSUMURA Akira
  • Journal Title: Neurologia medico-chirurgica Volume: 58 Issue: 5 Pages: 191-198
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2017-0228
  • NAID: 130006734354
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinal Cord Infarction in the Region of the Posterior Spinal Artery After Embolization for Vertebral Artery Dissection (2018)
  • Author(s): Tsuruta Wataro、Yamamoto Tetsuya、Ikeda Go、Sato Masayuki、Ito Yoshiro、Takigawa Tomoji、Marushima Aiki、Nakai Yasunobu、Matsumaru Yuji、Matsumura Akira
  • Journal Title: Operative Neurosurgery Volume: 15 Issue: 6 Pages: 701-710
  • DOI: 10.1093/ons/opy026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurovascular Unit Protection From Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury by Radical-Containing Nanoparticles in Mice (2017)
  • Author(s): Hosoo H, Marushima A, Nagasaki Y, Hirayama A, Ito H, Puentes S, Mujagic A, Tsurushima H, Tsuruta W, Suzuki K, Matsui H, Matsumaru Y, Yamamoto T, Matsumura
  • Journal Title: Stroke Volume: 48 Issue: 8 Pages: 2238-2247
  • DOI: 10.1161/strokeaha.116.016356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Medial medullary infarction caused by antineutrophil cytoplasmic antibody-related vasculitis: Case report and review of the literature (2017)
  • Author(s): Yanagiha K, Ishii K, Ueno T, Marushima A, Tamaoka A
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: 96 Issue: 33 Pages: e7722-e7722
  • DOI: 10.1097/md.0000000000007722
  • NAID: 120007134546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cerebral Tissue Oxygenation Index Using Near-infrared Spectroscopy during Extracorporeal Cardio-pulmonary Resuscitation Predicted Good Neurological Recovery in a Patient with Acute Severe Anemia (2017)
  • Author(s): Koyama Y, Mizutani T, Marushima A, Sonobe A, Shimojo N, Kawano S
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 56 Issue: 18 Pages: 2451-2453
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7826-16
  • NAID: 130006078614
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intensive Gait Treatment Using a Robot Suit Hybrid Assistive Limb in Acute Spinal Cord Infarction: Report of Two Cases (2017)
  • Author(s): Watanabe H, Marushima A, Kawamoto H, Kadone H, Ueno T, Shimizu Y, Endo A, Hada Y, Saotome K, Abe T, Yamazaki M, Sankai Y, Ishikawa E, Matsumura A
  • Journal Title: J Spinal Cord Med Volume: 9 Issue: 3 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1080/10790268.2017.1372059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improving the neurological prognosis following OHCA using real-time evaluation of cerebral tissue oxygenation: a case report (2017)
  • Author(s): Koyama Y, Inoue Y, Hisago S, Marushima A, Hagiya K, Yamasaki Y, Enomoto Y, Shimojo N, Kawano S, Mizutani T
  • Journal Title: Am J Emerg Med Volume: 36 Issue: 2 Pages: 344.e5-344.e7
  • DOI: 10.1016/j.ajem.2017.11.029
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脳梗塞急性期血栓回収療法における抗酸化ナノメディシン(RNP)による脳保護療法の開発 (2019)
  • Author(s): 丸島愛樹，長崎幸夫，Arnela Mujagic，松村英明，平田浩二，秋本大輔，Sandra Puentes，細尾久幸，平山暁，鈴木謙介，滝川知司，石川栄一，松丸祐司，松村明
  • Organizer: 第62回脳循環代謝学会
• [Presentation] 脳梗塞急性期再開通療法における新たな脳保護療法のトランスレーショナルリサーチ (2019)
  • Author(s): 丸島愛樹、長崎幸夫、細尾久幸、Mei Ting、Arnela Mujagic、松村英明、Sandra Puentes、平山暁、鈴木謙介、滝川知司、石川栄一、井上貴昭、松丸祐司、松村明
  • Organizer: 第78回日本脳神経学会学術総会
• [Presentation] 抗酸化ナノメディシン(RNP)による脳虚血再灌流障害に対する脳保護療法 (2019)
  • Author(s): 丸島 愛樹、長崎 幸夫、Arnela Mujagic、細尾 久幸、平山 暁、松井 裕史、Sandra Puentes、鈴木 謙介、滝川 知司、石川 栄一、井上 貴昭、松丸 祐司、松村 明
  • Organizer: 第72回日本酸化ストレス学会
• [Presentation] 虚血性脳卒中の治療を目指した組織プラスミノーゲン活性 化因子封入型レドックスナノ粒子の開発 (2019)
  • Author(s): Mei, Ting;Ahram, Kim;Long, Binh Vong;丸島, 愛樹;プエンテス, サンドラ;松丸, 祐司;松村, 明;長崎, 幸夫
  • Organizer: 高分子学会第68回年会
• [Presentation] 脳梗塞急性期再開通療法における環境応答性ナノ粒子化活性酸素消去剤（RNP）による脳保護療法の開発 (2018)
  • Author(s): 丸島愛樹、細尾久幸、長崎幸夫、Mujagic A、Puentes S、平山 暁、鈴木謙介、滝川知司、早川幹人、伊藤嘉朗、鶴嶋英夫、松井裕史、石川栄一、井上貴昭、松丸祐司、松村 明
  • Organizer: 第43回日本脳卒中学会学術集会
• [Presentation] 脳梗塞急性期血栓回収療法におけるナノ粒子化活性酸素消去剤(RNP)による脳保護療法の開発 (2018)
  • Author(s): 丸島愛樹、長崎幸夫、Mujagic A、高橋利英、渡部大輔、松村英明、Ting M、Puentes S、細尾久幸、平山 暁、鈴木謙介、滝川知司、石川栄一、井上貴昭、松丸祐司、松村 明
  • Organizer: 第61回日本脳循環代謝学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ナノ粒子化活性酸素消去剤（RNP）による神経保護療法の実用化を目指した研究開発 (2018)
  • Author(s): 丸島愛樹、長崎幸夫、Mujagic A、高橋利英、渡部大輔、松村英明、Ting M、Puentes S、細尾久幸、平山暁、鈴木謙介、滝川知司、石川栄一、井上貴昭、松丸祐司、松村 明
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第77回学術総会
• [Presentation] 抗酸化ナノメディシン(RNP)による急性脳主幹動脈閉塞に対する脳保護療法の開発 (2018)
  • Author(s): 丸島愛樹、長崎幸夫、細尾久幸、Mujagic A、松村英明、渡部大輔、Puentes S、平山 暁、松井裕史、鈴木謙介、滝川知司、早川幹人、佐藤允之、伊藤嘉朗、石川栄一、井上貴昭、松丸祐司、松村 明
  • Organizer: 第33回日本酸化ストレス学会関東支部会
• [Presentation] Neurovascular Unit Protection Using Nitroxide Radicals-containing Nanoparticles (TEMPO-RNP) for Cerebral Ischemia-reperfusion Injury in Mice (2018)
  • Author(s): Hisayuki Hosoo, Aiki Marushima, Yukio Nagasaki, Aki Hirayama, Hiromu Ito, Sandra Puentes, Arnela Mujagic, Hideo Tsurushima, Wataro, Kensuke Suzuki; Hirofumi Matsui, Yuji Matsumaru, Tetsuya Yamamoto, Akira Matsumura
  • Organizer: International stroke conference 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 活性酸素消去剤封入ナノ粒子(RNP)による脳虚血再灌流障害に対するNeurovascular unit保護効果 (2017)
  • Author(s): 丸島愛樹、細尾久幸、長崎幸夫、平山暁、Sandra Puentes、Arnela Mujagic 、伊藤紘、鶴嶋英夫、鶴田和太郎、鈴木謙介、松井裕史、松丸祐司、山本哲哉、松村明
  • Organizer: 第60回脳循環代謝学会
• [Presentation] 後方循環急性期再開通療法の治療成績と今後の課題 (2017)
  • Author(s): 丸島愛樹, 滝川知司, 早川幹人, 日野天祐, 松村英明, 渡部大輔, 池田剛, 中居康展, 上村和也, 中村和弘 谷中清之, 石川栄一, 松丸祐司, 松村明
  • Organizer: 第76回日本脳神経外科学会学術総会
• [Presentation] 急性期脳梗塞に対する血栓回収療法のさらなる時間短縮－D2N 30分、D2P 60分、D2R 90分－を目指した取り組み (2017)
  • Author(s): 丸島愛樹、滝川知司、早川幹人、小山泰明、榎本有希、松本佑啓、下條信威、河野了、松丸祐司、松村明、井上貴昭
  • Organizer: 第45回日本救急医学会総会・学術集会
• [Presentation] 脳卒中急性期におけるロボットスーツHAL治療の効果量についての検討 (2017)
  • Author(s): 丸島愛樹、上野友之、河本浩明、羽田康司、清水如代、遠藤歩、鶴見一恵、門根秀樹、渡邉大貴、中井啓、松下明、山崎正志、松村明
  • Organizer: 第54回日本リハビリテーション医学会