Role of protein O-GlcNAcylation in physiology and diabetes

• Project/Area Number: 18H02862
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: Maegawa Hiroshi 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00209363)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2019: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2018: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 糖尿病 / 糖尿病合併症 / タンパク翻訳後修飾 / 糖鎖修飾 / 肥満 / シグナル / 細胞内栄養シグナル / インスリン

Outline of Final Research Achievements

The physiological role of the O-GlcNAcylation, a post-translational modification of proteins, in diabetes and diabetic complication-related organs and the relationship between its abnormalities and diabetes development. The results show that O-GlcNAc modification contributes to lipogenesis in white adipose tissue, exercise-induced glucose uptake and utilization in skeletal muscle, regulation of lipid absorption from the intestine, regulation of glucose absorption via SGLT1 expression from the intestine, and fatty acid oxidation and ATP production during fasting in the renal proximal tubules, and that abnormalities in these functions contribute to the development of abnormal glucose metabolism and diabetic kidney disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病ならびにその合併症は、患者さんのQOLを大きく損なう疾患であり、肥満患者数の増加や高齢化が急速に進む我が国において、その有病率の上昇が大きな社会問題の一つとなっている。今回の研究により、タンパク質の翻訳後修飾の一つであるO-GlcNAcylationの異常が糖代謝制御や糖尿病状態での合併症進展に寄与することが明らかとなり、その機能調節が糖尿病や糖尿病合併症に対する新たな治療標的となる可能性が示された。今後の研究の発展により、糖尿病患者さんの健康寿命延伸に対する新たな治療法の開発が期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Lee Gil Ya Cancer and Diabetes Institute(韓国)
• [Journal Article] Glycaemia and body weight are regulated by sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) expression via O-GlcNAcylation in the intestine (2022)
  • Author(s): Nishimura Kimihiro、Fujita Yukihiro、Ida Shogo、Yanagimachi Tsuyoshi、Ohashi Natsuko、Nishi Kiyoto、Nishida Atsushi、Iwasaki Yasumasa、Morino Katsutaro、Ugi Satoshi、Nishi Eiichiro、Andoh Akira、Maegawa Hiroshi
  • Journal Title: Molecular Metabolism Volume: 59 Pages: 101458-101458
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101458
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] O-GlcNAc修飾と疾患 (2021)
  • Author(s): 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 井田 昌吾, 前川 聡
  • Journal Title: 循環器内科 Volume: 64 Pages: 111-113
• [Journal Article] Protein O-GlcNAcylation Is Essential for the Maintenance of Renal Energy Homeostasis and Function via Lipolysis during Fasting and Diabetes (2019)
  • Author(s): Sugahara S, Kume S, Chin-Kanasaki M, Tomita I, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Yanagita M, Araki SI, Maegawa H.
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: In press Issue: 6 Pages: 962-978
  • DOI: 10.1681/asn.2018090950
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of O-GlcNAcylation enhances exercise-dependent glucose utilization potentially through AMP-activated protein kinase activation in skeletal muscle (2018)
  • Author(s): Murata Koichiro、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Ohashi Natsuko、Lemecha Mengistu、Park Shi-Young、Ishikado Atsushi、Kume Shinji、Choi Cheol Soo、Sekine Osamu、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 495 Issue: 2 Pages: 2098-2104
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.081
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は、de novo脂肪合成を介した正常な機能維持に重要である (2021)
  • Author(s): 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 管原 礼知安, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald I., 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 腸管でのO-GlcNAc修飾はブドウ糖吸収を制御し、糖代謝の恒常性に寄与している (2021)
  • Author(s): 西村 公宏, 藤田 征弘, 井田 昌吾, 柳町 剛, 西田 淳史, 安藤 朗, 森野 勝太郎, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 血管内皮細胞のO-GlcNAc修飾は肥満・高血糖で誘発される高血圧発症に関わる重要な因子である (2021)
  • Author(s): 大角 誠一郎, 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 石角 篤, 井田 昌吾, 一山 悠介, Rachel Perry, 藤田 征弘, 卯木 智, Gerald Shulman, 大路 正人, 前川 聡
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は肥満形成過程における脂肪組織増大に必須である (2021)
  • Author(s): 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald, 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 肥満2型糖尿病における白色及び褐色脂肪細胞のO-GlcNAc修飾の役割と新規治療標的の探索 (2021)
  • Author(s): 大橋 夏子, 中本 明紀子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 久米 真司, 関根 理, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は、肥満形成過程における脂肪組織増大と機能的成熟に必須である (2021)
  • Author(s): 中本 明紀子
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
• [Presentation] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は肥満形成過程における脂肪組織増大に必須である (2020)
  • Author(s): 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald, 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [Presentation] The role of O-GlcNAcylation in brown and white adipose tissue (2020)
  • Author(s): 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 前川 聡
  • Organizer: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [Presentation] 腸管でのΟ-GlcNAc修飾は吸収を介して糖代謝の恒常性に寄与している (2020)
  • Author(s): 西村 公宏, 藤田 征弘, 井田 昌吾, 柳町 剛司, 森野 勝太郎, 卯木 智, 前川 聡, 安藤 朗, 西田 淳史
  • Organizer: 第35回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的O-GlcNAc transferase欠損マウスは高脂肪食による肥満に対し抵抗性を示す (2020)
  • Author(s): 大角誠一郎、森野勝太郎、大橋夏子、石角 篤、井田昌吾、一山悠介、Perry Rachal、藤田征弘、卯木智、Shulman Gerald、大路正人、前川聡
  • Organizer: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [Presentation] 腸管上皮細胞のO-GlcNAc修飾は栄養吸収の調整に重要である (2020)
  • Author(s): 西村公宏、藤田征弘、井田昌吾、柳町剛司、西田淳史、安藤朗、森野勝太郎、卯木智、前川聡
  • Organizer: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [Presentation] 腎臓近位尿細管のO-GlcNAc修飾依存的脂肪酸代謝に着目した新規糖尿病性腎臓病治療標的の探索 (2019)
  • Author(s): 菅原 翔, 久米 真司, 山原 真子, 山原 康佑, 武田 尚子, 大澤 紀之, 金崎 雅美, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 腸管上皮細胞のO-GlcNAc修飾は栄養吸収に重要である (2019)
  • Author(s): 西村 公宏, 井田 昌吾, 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 藤田 征弘, 今井 隆行, 西田 淳史, 杉谷 義彦, 安藤 朗, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾の欠損は白色脂肪組織の萎縮と高脂肪食摂取下での耐糖能増悪を惹起する (2019)
  • Author(s): 辻 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 骨格筋におけるO-GlcNAc修飾の低下はAMPK蛋白発現の増加を伴う抗糖尿病および抗肥満作用を有する (2018)
  • Author(s): 村田 幸一郎, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 大橋 夏子, Lemecha Mengistu, Park Shi-Young, 石角 篤, 久米 真司, Choi Cheol Soo, 関根 理, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 近位尿細管のエネルギー代謝恒常性維持における蛋白質O-GlcNAc修飾の役割 (2018)
  • Author(s): 菅原 翔, 久米 真司, 金崎 雅美, 武田 尚子, 大澤 紀之, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 近位尿細管における蛋白質O-GlcNAc修飾は脂質代謝の安定化を介して絶食時および肥満糖尿病状態での細胞障害を軽減する (2018)
  • Author(s): 菅原 翔, 久米 真司, 金崎 雅美, 山原 康佑, 山原 真子, 武田 尚子, 大澤 紀之, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • Organizer: 第33回 日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Protein O-GlcNAcylation Regulates Renal Lipolysis During Fasting and Diabetes (2018)
  • Author(s): Sugahara S, Maegawa H, Kume S, Yamahara K, Yamahara M, Takeda N, Osawa N, Kanasaki M, Yanagita M, Araki S.
  • Organizer: Kidney Week 2018 (American Society of Nephrology)
  • Int'l Joint Research