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結核菌感染肺における「3型免疫応答」の多元的防御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K07117
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

梅村 正幸  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松崎 吾朗  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455)
高江洲 義一  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords結核 / IL-17A / γδ T細胞 / 結核菌 / 3型免疫応答 / IL-17 / 肺 / 肉芽腫
Outline of Annual Research Achievements

結核菌感染における免疫応答では、IFN-γ産生を主体とする細胞性免疫が最も重要な役割を担っている一方で、我々は炎症性サイトカインであるinterleukin(IL)-17Aが結核菌感染防御においても重要であることを明らかにしてきた。近年、我々は結核菌感染組織由来のTcR γδT細胞が抗原特異的な刺激においてIL-17A産生増強することを見出した。しかし、その産生増強メカニズムは未だ不明瞭な点が多い。そこで、TcR γδ T細胞がどのような機序により抗原特異的なIL-17Aを産生誘導するのか検討した。
野生型C57BL/6(WT-B6)マウスに5x10e6 cfuのMycobacterium bovis BCGを気管挿管法により経気道感染させ、感染20日後の肺からリンパ球を調整した。WT-B6マウス由来の抗原提示細胞(APC)と肺リンパ球を結核菌精製抗原(PPD)存在/非存在下で共培養し、IL-17A産生T細胞(Th17およびγδ17細胞)を検出した。その結果、BCG感染肺においてIL-17A産生T細胞が認められ、PPD刺激において抗原特異的γδ17細胞の顕著な増強がみられた。加えて、この反応が培養上清中の液性因子に依存するのか、あるいはcell-to-cell contactが必要であるのかを明らかにするため、肺リンパ球とAPCを非接触型共培養法を用いて培養した。この非接触型共培養の条件下においても、PPD刺激によりγδ17細胞の増加が認められ、IL-23p19 KOマウス由来APCにおいても同様の結果が得られた。培養上清中の液性因子による影響を調べる目的でIL-1βおよびIL-23の中和処理をしたところ、γδ17細胞の増強は著しく減退した。一方、APCを介さず、感染肺リンパ球に直接PPDを投与したところ、γδ17細胞の増加が認められた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本来の研究計画では「IL-17A産生細胞集団間の機能的多様性の検討」を遂行する予定であったが、IL-17A遺伝子欠損マウスの交配が予定通り行かず、コンジェニックマウスLy5.1マウス由来T細胞の移入実験が遅延している。しかし、飼育環境が安定してきたため、使用するマウスを確保しつつある。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、結核感染におけるIL-17サイトカインファミリーを中心とした「3型免疫応答」の関与を明確にすることが目的の一つである。IL-17A遺伝子欠損マウスは飼育環境の改善を施してきたので順調に使用マウスを確保できると考えている。今後、予定通り、養子移入系マウスへの結核菌感染実験を遂行する。
一方、IL-17サイトカインファミリーの内のIL-17Fに関しては、。Mtb感染肺でIL-17F依存性に誘導される遺伝子産物の機能性を病態形成、特に肉芽腫形成を指標に検討する。具体的にはIL-17FKOマウスにMtbを経気道感染し、経時的に肺組織のマイクロアレイ解析を行い、候補遺伝子の同定を試みる予定である。

Report

(1 results)
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(11 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Dispensable role of chemokine receptors in migration of mycobacterial antigen-specific CD4+ T cells into Mycobacterium-infected lung.2019

    • Author(s)
      Matsuzaki Goro、Yamasaki Masatoshi、Tamura Toshiki、Umemura Masayuki
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: S0171-2985 Pages: 30008-7

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2019.01.006

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of mycobacteria-derived Zmp1 on innate and T-cell immune responses.2019

    • Author(s)
      Masayuki Umemura
    • Organizer
      The 53rd United States-Japan Cooperative Medical Science Program: Mycobacterial Panel Meeting 2019
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A molecular mechanism of IL-1β inhibition by mycobacterial effector protein.2019

    • Author(s)
      Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第92回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Effects of zinc metalloprotease-1 on innate and Th1/Th17 immunity during lung mycobacterial infection.2019

    • Author(s)
      Msayuki Umemura, Naoko Teruya, Giichi Takaesu, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第92回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 自然免疫およびT細胞免疫応答へのBCG由来病原因子Zmp1の影響2018

    • Author(s)
      梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 高江洲義一, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第29回日本生体防御学会学術総会,
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 結核菌の分泌タンパク質Zmp1によるIL-1β産生阻害機序2018

    • Author(s)
      高江洲義一, 藏根友美, 平安座啓, 山田綾太郎, 梅村正幸, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第29回日本生体防御学会学術総会,
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 肺結核に対するIL-17サイトカイン・ファミリーの防御免疫への関与2018

    • Author(s)
      梅村正幸
    • Organizer
      沖縄感染免疫シンポジウム2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL-17A産生細胞の多様性2018

    • Author(s)
      梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] A mycobacterial virulence factor Zmp1 interferes with NLRP3 inflammasome activation by targeting host mitochondrial protein.2018

    • Author(s)
      Giichi Takaesu, Tomomi Kurane, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Effects of mycobacteria-derived zinc-dependent metalloprotease-1 (Zmp1) on innate and T-cell immune response.2018

    • Author(s)
      Masayuki Umemura, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Remarks] 琉球大学熱帯生物圏研究センター

    • URL

      http://www.tbc.u-ryukyu.ac.jp/

    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2019-12-27  

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