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結核菌感染肺における「3型免疫応答」の多元的防御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K07117
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

梅村 正幸  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松崎 吾朗  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455)
高江洲 義一  琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
KeywordsIL-17 / IL-23 / IL-1β / 3型免疫応答 / 結核 / 肺 / IL-17A / γδ T細胞 / 結核菌 / 肉芽腫
Outline of Annual Research Achievements

結核菌感染における免疫応答では、IFN-γ産生を主体とするTh1細胞が最も重要な役割を担っていることが知られている一方で、炎症性サイトカインであるinterleukin(IL)-17Aが結核菌感染防御においても重要である。近年、我々は結核菌感染組織由来のTcR γδ T細胞が抗原特異的な刺激においてIL-17A産生増強することを見出している。しかしながら、その産生増強メカニズムは未だ不明瞭な点が多い。本研究では、結核菌感染肺由来T細胞がどのような機序によりIL-17Aを産生誘導するのか検討した。
Mycobacterium tuberculosis variant BCG (BCG)感染肺においてIL-17A産生T細胞が認められ、結核菌精製抗原(PPD)との共培養によりIL-17A産生の顕著な増強がみられた。事前研究で肺リンパ球と抗原提示細胞(APC)の非接触型共培養の条件下においても、PPD刺激によりIL-17Aの産生増強が認められていた。これに関与する培養上清中の液性因子を調べるためにIL-1βおよびIL-23を抗体で中和したところ、IL-17A産生は著しく減少した。また、このIL-17A産生誘導にはIL-23は必須ではないことがIL-23p19遺伝子欠損マウスを用いた解析から示唆された。このことから、BCG感染においてT細胞がPPDに反応してIL-17Aを産生するのは、IL-1βが必須であることが示唆された。一方で、抗原提示細胞を除いた肺リンパ球に直接PPDを加えた培養系においてもIL-17A産生の増強が認められ、肺リンパ球の抗原レセプターまたはパターン認識受容体(PRR)からの直接的なシグナル伝達がIL-17A産生を誘導する可能性も認められた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今年度は本研究において「3型免疫応答」に関与するIL-17A、IL-17FおよびIL-22各々の機能性を肉芽腫形成ならびにその成熟を指標に解析を行う予定であった。すべての研究計画において利用するIL-17サイトカインファミリー欠損マウス、特にIL-17FおよびIL-17A/F 遺伝子欠損マウスを自家繁殖していたが、交配に用いる親マウスの日和見感染のみならず、新生仔マウスが下痢症を引き起こし、安定した供給が出来なくなった。マイコバクテリア感染において、IL-17Aは主にTcRγδ+T細胞より、IL-17Fは肺胞上皮細胞から強く産生されることを見出しているため、IL-17AとIL-17Fの機能分担がその局在性により規定されると仮定し、IL-17産生細胞亜集団欠損・混合骨髄移植キメラマウスの作製を試み、この混合骨髄移植キメラマウスを用いた結核菌に対する免疫応答能を検証する予定であった。しかし、前途とした理由からIL-17遺伝子欠損マウスが利用できない状態であり、当初計画していた研究の予定がやや遅延している。現在、飼育環境を改善し、実験に必要な遺伝子欠損マウスを揃えている。

Strategy for Future Research Activity

結核菌は結核菌排除に最も重要なIFN-γ産生能を有するTh1細胞や細胞傷害性T細胞を主体とする1型免疫応答の誘導を何らかの機序で遅延させる。この感染後の1型免疫応答の遅延現象はBCGを接種しても回避できないことから、結核を制圧するためには、1型免疫増強に加えて、新たな発想に基づいたワクチンを開発する必要がある。3型免疫応答は、自然免疫から獲得免疫まで広範囲に渡り機能を発揮する。これまで申請者は、結核ワクチンには1型免疫応答に加え、3型免疫応答の誘導が必要であるという有用かつ独自性の高い仮説を提唱してきた。その仮説を実証するために、結核防御に必要な1型ならびに3型免疫応答を共に増強しうるシステムを構築する。
今後は遅延している結核菌感染肺における肉芽腫形成とTh1型免疫応答に関与するIL-17産生細胞の移入実験を進めると共に、3型免疫応答を増強しうる結核菌由来分泌蛋白(zinc metalloprotease-1, Zmp1)の結核感染防御における役割を検討する。具体的には、ΔZmp1-BCGおよびその相補株のマクロファージの活性抑制化機構の解析ならびにマウス生体内でのΔZmp1-BCGの3型免疫応答増強ならびに1型免疫応答への影響の検討を行う。結核菌が細胞内で分泌するZmp1が炎症性サイトカインIL-1βの産生を低下させることでマクロファージの活性化を抑制することが示唆されていることから、recombineering法によりΔZmp1-BCGとその相補株を作製する。この欠損株および相補株をマクロファージに感染させ、発現誘導される分子と活性化するシグナル伝達経路を比較検討することにより、感染細胞でZmp1が抑制するシグナル伝達経路と機能を確定する。さらに、ΔZmp1-BCGあるいはその相補株をマウスの肺に感染させ、そこに誘導される免疫担当細胞活性化と病態形成を解析する。

Report

(2 results)
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(22 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Dispensable role of chemokine receptors in migration of mycobacterial antigen-specific CD4+ T cells into Mycobacterium-infected lung.2019

    • Author(s)
      Matsuzaki G, Yamasaki M, Tamura T, Umemura M.
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: S0171-2985 Pages: 440-448

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2019.01.006

    • Related Report
      2019 Research-status Report 2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification and functional analysis of a host protein targeted by mycobacterial effector Zmp12020

    • Author(s)
      Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第93回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] A molecular mechanism of IL-1β inhibition by mycobacterial effector protein2020

    • Author(s)
      Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第93回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Chemokine receptors in the migration of mycobacterial antigen-specific T cells into the infected lung.2020

    • Author(s)
      Masayuki Umemura, Masatoshi Yamasaki, Toshiki Tamura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第93回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Effects of zinc metalloprotease-1 on innate and Th1/Th17 immunity during lung mycobacterial infection.2019

    • Author(s)
      Msayuki Umemura, Naoko Teruya, Giichi Takaesu, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第92回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report 2018 Research-status Report
  • [Presentation] A molecular mechanism of IL-1β inhibition by mycobacterial effector protein.2019

    • Author(s)
      Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第92回日本細菌学会総会
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      2019 Research-status Report 2018 Research-status Report
  • [Presentation] 病原因子Zmp1欠損マイコバクテリアによるT細胞免疫応答への影響2019

    • Author(s)
      梅村正幸, 藏根友美, 中山真彰, 大原直也, 高江洲義一, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第84回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序2019

    • Author(s)
      藏根友美, 澤田和子, 高江洲 義一, 梅村正幸, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第30回日本生体防御学会学術総会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] BCG感染肺由来TcR γδ T細胞の抗原特異的IL-17A産生メカニズムの解明2019

    • Author(s)
      梅村正幸, 飯村澪, 高江洲義一, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第30回日本生体防御学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 結核菌(Mtb)感染肺へのケモカインレセプター(CkR)非依存的なMtb抗原特異的CD4+T細胞の動2019

    • Author(s)
      松﨑吾朗,山崎雅俊,田村敏生,梅村正幸
    • Organizer
      第72回日本細菌学会九州支部総会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] マイコバクテリア病原因子Zmp1の自然免疫およびT細胞免疫応答への影響2019

    • Author(s)
      梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 藏根友美, 中山真彰, 大原直也, 高江洲義一, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第60回日本熱帯医学会大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序2019

    • Author(s)
      高江洲義一, 藏根友美, 澤田和子, 梅村正幸, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第60回日本熱帯医学会大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Mechanism of mycobacteria specific IL-17A production of BCG infected lung-derived TcR γδ T cells.2019

    • Author(s)
      Masayuki Umemura, Mio Iimura, Tomomi Kurane, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第43回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 結核菌感染におけるIL-17サイトカインファミリーの防御機構とその応用2019

    • Author(s)
      梅村正幸
    • Organizer
      第8回実験動物科学シンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Effects of mycobacteria-derived Zmp1 on innate and T-cell immune responses.2019

    • Author(s)
      Masayuki Umemura
    • Organizer
      The 53rd United States-Japan Cooperative Medical Science Program: Mycobacterial Panel Meeting 2019
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 自然免疫およびT細胞免疫応答へのBCG由来病原因子Zmp1の影響2018

    • Author(s)
      梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 高江洲義一, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第29回日本生体防御学会学術総会,
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 結核菌の分泌タンパク質Zmp1によるIL-1β産生阻害機序2018

    • Author(s)
      高江洲義一, 藏根友美, 平安座啓, 山田綾太郎, 梅村正幸, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第29回日本生体防御学会学術総会,
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 肺結核に対するIL-17サイトカイン・ファミリーの防御免疫への関与2018

    • Author(s)
      梅村正幸
    • Organizer
      沖縄感染免疫シンポジウム2018
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      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL-17A産生細胞の多様性2018

    • Author(s)
      梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
    • Organizer
      第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] A mycobacterial virulence factor Zmp1 interferes with NLRP3 inflammasome activation by targeting host mitochondrial protein.2018

    • Author(s)
      Giichi Takaesu, Tomomi Kurane, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Effects of mycobacteria-derived zinc-dependent metalloprotease-1 (Zmp1) on innate and T-cell immune response.2018

    • Author(s)
      Masayuki Umemura, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
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      2018 Research-status Report
  • [Remarks] 琉球大学熱帯生物圏研究センター

    • URL

      http://www.tbc.u-ryukyu.ac.jp/

    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-01-27  

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