The role of fatty acids in pain modulation.

Research Project

Project/Area Number	18K07399
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research Institution	Kinjo Gakuin University
Principal Investigator	小崎康子金城学院大学, 薬学部, 教授 (20126882)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	北森一哉金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (80387597)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	痛覚過敏 / 脂肪酸受容体 / 痛み関連遺伝子 / 高脂肪食
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、エネルギー源として位置づけられている脂肪酸について、痛覚系におけるシグナル分子という観点からその役割に注目したものである。 SHRSP5/Dmcrラットに高脂肪食を摂取させると、摂取開始2～3日後から痛覚過敏が観察される。脂肪酸受容体は、消化器系だけでなく神経系にも発現していると報告されているので、血液脳関門を欠く視床下部・延髄等に脂肪酸が作用して、内因性疼痛抑制系の抑制により痛覚過敏が誘起される可能性がある。この内因性疼痛抑制系として、視床下部・延髄を下行する疼痛抑制系を想定して、今年度は延髄について検討した。高脂肪食14日間摂取後の血液と延髄を採取して、血清中脂肪酸組成・含量の変化と延髄における痛み関連遺伝子の発現変化について検討した。血清中の脂肪酸組成・含量の測定には、ガスクロマトグラフ法を用いた。通常食群と比べて高脂肪食群では、ドコサヘキサエン酸（DHA）の有意な低下が観察された（p<0.01 by t-test）。DHAは視床下部におけるβ-エンドルフィンの放出を促すとされているので、DHAの減少により下行性疼痛抑制系の駆動が抑制され、痛覚過敏を発症すると推測される。延髄に発現する痛み関連遺伝子については、DNAマイクロアレイ法により有意な発現変化が認められたCdk5、Nav2について、RT-PCR法により有意な発現増加を確認した(p<0.05 by t-test)。神経細胞で多様な役割をもつサイクリン依存性キナーゼCdk5と脳内ナトリウムレベルセンサーNav2チャネルが、延髄における痛覚修飾に関与する可能性がある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 下行性疼痛抑制系には視床下部と延髄が強く関わる。本研究では、昨年度は視床下部、今年度は延髄における痛み関連遺伝子の発現変化を調べることができた。また、血清中脂肪酸組成・含量について、昨年度は高脂肪食10日、今年度は14日摂取後にドコサヘキサエン酸が減少することを観察した。高脂肪食14日摂取後の延髄と血清サンプルについて、痛み関連遺伝子の発現解析と脂肪酸組成・含量を測定することができたことから、当面の計画はおおむね順調に進展していると言える。
Strategy for Future Research Activity	高脂肪食摂取により、血清中ドコサヘキサエン酸（DHA）の減少が観察された。しかしながら、DHAに高い親和性をもつ受容体-Ffar1の視床下部における発現は、高脂肪食摂取10日後、14日後に増加が観察され、予備実験で行った摂取24日後に増加傾向がみられなかったことから、その発現増加が一過性であるか否かを検討する予定である。また、Ffar1は他の多くの遊離脂肪酸にも親和性をもつので、DHAが下行性疼痛抑制系を駆動する機構を解明するために、Ffar1を安定発現する培養細胞株を樹立し、細胞内シグナル伝達系について検討する予定である。